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【摘要】 探讨扶正抑癌中药对免疫细胞及因子的调节作用和扶正抑癌中药在干预肿瘤免疫逃逸中发挥的作用。 【关键词】 扶正抑癌；中药；免疫调节 广义的免疫调节(immunoregulation)包括免疫系统以及免疫系统、神经内分泌系统的相互作用自我调节和人为干预的调节作用。这些免疫调节机制可以在抗原刺激后，重建机体的稳定状态，亦可打破免疫稳定，诱生免疫应答。免疫系统任何一个环节发生异常都会使正常免疫调节失去平衡而影响免疫功能的发挥［1］。免疫功能既影响肿瘤的生长，也使荷瘤宿主的免疫功能发生改变。近年来国内外在肿瘤免疫学方面的研究取得了重大的进展，而国内关于扶正抑癌中药调节免疫功能的报道也层出不穷。现将最近几年有关扶正抑癌中药免疫调节方面的研究成果加以综述，希望能在扶正中药抗肿瘤治疗方面提供参考。 1 对免疫细胞及细胞因子的调节 1.1 对T淋巴细胞的调节 T细胞介导的免疫应答在对抗原性较强的肿瘤细胞所产生的免疫应答中起重要的作用。等通过观察人参皂苷Rg1对树突状细胞（DC）刺激T细胞增殖及其对IL-2与PHA激活的杀伤细胞（DC-LPAK）对人瘤细胞及L929细胞杀伤作用的影响，发现Rg1可增强DC刺激T细胞增殖及DC-LAPK杀伤肿瘤细胞的能 力［2］。人血液中的调控T细胞的亚型可以在共刺激信号CD40、CD80及CD86缺失的情况下拥有活性，激活后可经诱导辅助刺激因子子（ICOS)而被识别［3］。张印等通过检测T淋巴细胞CD28阳性细胞百分率和外周血IL-2、TNF-α的表达，发现保元丹治疗组与正常组对比：T淋巴细胞增殖(0.24±0.26)%vs(0.56±0.23)%（P<0.05）；T细胞表面CD28的表达增加(38±10)%vs(69±10)%（P<0.01）；外周血IL-2增加(29±6)ng/Lvs(90±16)ng/L（P<0.01）；外周血TNF-α增加(90±18)ng/Lvs(125±23)ng/L（P<0.01）［4］。李道明对55例外科肿瘤根治术后行辅助化疗的患者运用中药治疗后（中药基本方：黄芪、党参、太子参、猪苓、茯苓、女贞子、枸杞子、薏苡仁、何首乌等），结果显示免疫功能显著好转，CD3、CD4、CD4 /CD8有显著差异(P<0.05)［5］。陈学林等通过观察参芪扶正注射液配合化疗改善老年消化道肿瘤48例机体状况，发现参芪扶正注射液组T淋巴细胞核仁形成区嗜银蛋白(A g- NOR s) 较治疗前明显改善［6］。吴皓等发现人参皂苷Rg3可明显减轻环磷酰胺对PP结面积的影响(P＜0.01)。Rg3可使荷瘤和环磷酰胺作用下显著减少的固有层淋巴细胞中的CD4+细胞百分比显著增加(P＜0.05)，但对CD8+细胞百分比无明显影响，因而人参皂苷Rg3能明显改善由荷瘤及环磷酰胺抑制的肠道黏膜免疫功能［7］。 1.2 对自然杀伤细胞（NK）及免疫细胞因子的调节 NK 细胞是淋巴细胞的一个亚群，约占外周血淋巴细胞的5％～10％，不经活化即可杀伤某些肿瘤细胞；当NK细胞被某些细胞因子活化后，其杀伤瘤谱和杀伤效率则大幅度提高。T Kushibiki等实验研究后认为NK4质粒DNA通过阳离子明胶的控制释放，有可能增强NK4基因表达介导肿瘤抑制的完成［8］。周昌艳等发现灵芝酸以600mg/kg、120mg／kg口服10天的治疗方案能明显地激活荷Lewis肺癌小鼠的NK细胞活性和明显增加荷Lewis肺癌小鼠IL/2的生成，其作用与剂量均有一定的相关性［9］。灵芝多糖也被发现能显著提高荷瘤小鼠的NK细胞活性和血清中TNF-a、IL-2的含量［10］。李泽庚等通过观察肺气虚证患者和肺阴虚证患者外周血自然杀伤细胞(NK细胞)表达状况，发现肺气虚证患者和肺阴虚证患者NK细胞活性下降；肺气虚证各组间NK细胞活性也存在明显的差异［11］。正得康（黄芪、北沙参、女贞子等多味中药组成）治疗后的非小细胞肺癌患者NK细胞、IL-2、CD3、CD4、CD4／CD8比值明显升高［12］。中药扶正合剂（由黄芪、当归、黄精、女贞子、党参组成）可影响肿瘤组织和外周血的IL-2、TNF-α、IL-6的含量，表现为下调IL-6的含量，上调TNF-α和IL-2的含量［13］。扶正经验方（主要成分由生三七、甘草、黄芪、黄芩、丹参、当归等组成）对IL-2，TNF和寡腺苷酸合成酶(2-5AS)的活性在治疗前后的差异也有显著性［14］。 1.3 对单核巨噬细胞的调节 单核/巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成细胞，同时又是一类主要的抗原呈递细胞，在特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键作用。扶正抗癌胶囊2号（主要由黄芪、太子参、山茱萸、白术、当归、仙灵脾、补骨脂、杞子、首乌、女贞子、桑椹子、茯苓等组成）能增加荷瘤小鼠免疫器官如胸腺、脾脏重量；高剂量组（60mg/kg）促进单核巨噬细胞吞噬指数的增加优于联苯双脂组［15］。李杰等通过实验发现益气补肾方药(由金匮肾气方加味人参、黄芪组成) 能明显提高环磷酰胺所致免疫力低下荷H22瘤小鼠的巨噬细胞活性，增加IL-12在脾细胞中的表达［16］。汪永锋等通过实验研究认为贞芪酪蛋白复合肽能够促进大鼠巨噬细胞表面Ia抗原表达,激活机体免疫应答反应,增强巨噬细胞ADCC活性［17］。粒－巨噬细胞集落刺激因子（Csf-2）可通过促进iNKT细胞因子的分泌而调节iNKT细胞效应器的分化［18］。毕明星等通过检测用0，25，50，75，100umol/L不同浓度的肝癌-1号（药物成分为茯苓、白术、黄芪、茵陈）提纯液处理后的Wistar大鼠巨噬细胞对HepG2细胞的杀伤能力和各组巨噬细胞TNF-α, NF-kB和iNOS mRNA表达，结果发现肝癌-1号处理后的巨噬细胞对肿瘤抑制率随药物剂量的升高而升高, 与0mmol/L组相比, 75、100μmol/L浓度时, 巨噬细胞对HepG2细胞具有明显的杀伤作用，肿瘤细胞抑制率分别为28.0%±4.5%、23.5%±3.4%(P<0.05)；同时TNF-α、 NF-kB和iNOS mRNA的表达增强。因而肝癌-1号可通过诱导巨噬细胞TNF-α、NF-kB和iNOS mRNA的表达，增强巨噬细胞对肝癌细胞HepG2的杀伤能力［19］。 1.4 对肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL）和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）的影响 Reome JB等发现荷乳腺癌小鼠的CD4和CD8TIL大多CD44表达升高和表达CD25,CD69和CD95细胞表面激活标记［20］。TIL可通过分泌IL-6以对抗肿瘤衍生TGF-1，使LAK得以重新激活［21］。黄立中等发现益气平悬饮组第7d、14d、21d TIL杀伤自体肿瘤细胞（ATC）的活性分别达(46.62±0．36)％、(58.87±0.42)％、(59.10±1．09)％，与对照组比较有统计学意义(P<0.01)。因而益气平悬饮能明显提高TIL杀伤ATC的活性［22］。吴良村等发现KLT（康莱特）可使TIL体外长期存活(>17天)；KLT可使TIL在10天内持续扩增并在11～15天保持较高水平，TIL在完全培养液内则在1周内死亡；扩增后的TIL在体内外的抗肿瘤活性均明显增强，作用类似重组白细胞介素2(rIL-2)［23］。张宏方等通过检测S180与H22荷瘤小鼠外周血LAK细胞活性及TNF的水平，发现调衡Ⅰ、Ⅱ号方在31.5g/kg、42g/kg剂量下,对S180与H22荷瘤小鼠外周血LAK细胞活性与TNF水平有显著的增强作用［24］。梁金菇多糖能够促进正常和荷瘤小鼠的脾淋巴细胞的转化，提高刺激指数，提高LAK杀伤活性［25］。 1.5 对红细胞免疫的调节 红细胞免疫系统（其概念由美国学者Siegel 1981年首先提出）是机体免疫系统的重要组成部分。刘丽宏等对血液系统恶性肿瘤患者静脉输注参芪扶正注射液14天后，发现RBC-C3bRR及TRR均较输液前增高(P<0.05)，RBC-ECR输液后较输液前明显降低(P<0.05)，表明参芪扶正注射液能改善血液系统恶性肿瘤患者红细胞免疫功能［26］。李雪峰等通过观察扶正抑瘤颗粒对食管癌患者红细胞免疫功能的影响，发现放疗21天后扶正抑瘤颗粒组与常规放疗组RBC-C3bRR分别是10.03％、7.46％（P<0.01）；RBC-ICRR分别是22.55％、24.69％（P<0．01）。因而扶正抑瘤颗粒有纠正食管癌患者红细胞免疫功能紊乱的作用［27］。陈德轩等认为爱迪注射液对食管癌患者术后红细胞免疫功能影响较大，实验组术后7天水平与对照组术后14天水平相当，而实验组术后14天水平与正常水平相当，表明爱迪注射液可促进癌症患者红细胞免疫功能较快恢复［28］。任为等发现芪瑞扶正胶囊可增强机体红细胞CR1及血清补体活性，从而增强红细胞免疫粘附作用［29］。有报道红细胞CD35和血浆补体对抗原激活淋巴细胞免疫反应起着重要的调控作用；促进红细胞表面CD35分子表达、保持血浆补体活性对提高淋巴细胞免疫活性有着重要意义［30］。 1.6 对多种免疫细胞及因子的影响 王润田等通过对黄芪提取物（AME）对人的外周血免疫细胞（PBIC）免疫功能的调节作用的研究，发现AME能促进外周血单核细胞的增殖；提高CTL对肿瘤细胞的杀伤活性；增强外周血粘附单核细胞对肿瘤细胞的吞噬和产生细胞因子的功能；促进外周血B细胞产生IgG［31］。消瘤汤（由黄芪、沙参、女贞子、太子参、旱莲草、干蟾皮、重楼、守官、山豆根组成）能提高荷瘤小鼠淋巴细胞转化率、NK 细胞活性、TNF-α含量，并对体外肿瘤细胞的凋亡有加速作用［32］。李益民等发现参希胶囊（微量元素硒与中药黄芪、刺五加、丹参的复方制剂）能使进展期肿瘤患者的NK 活性、CD3、CD4 明显增加(P均<0.05)，CD8明显减少(P<0.05)，CD4 /CD8则显著上升(P<0.05)［33］。孙太振等发现化疗同时加用芪瑞扶正冲剂（黄芪、女贞子、杜仲、鸡血藤、山茱萸等组成）的患者IL-2、NK细胞活性、CD3、CD4、CD4／CD8均明显提高(P<0.01或P<0.05)，上述指标的提高较对照组有显著意义(P<0.01)［34］。 2 扶正抑癌中药在肿瘤免疫逃逸中的作用 机体免疫系统能够产生抗肿瘤的免疫应答，但天然状态下有时免疫系统不能有效地控制肿瘤的发生发展。因此，研究肿瘤细胞是通过何种机制逃避免疫系统的攻击非常重要。肿瘤的免疫逃逸的机制十分复杂，其中之一就是Fas/FasL反击(Fas/FasL counterattack)导致肿瘤特异性CTL细胞的凋亡。Sung-Hyung L 等认为Fas/FasL介导的杀伤途径是CTL和NK细胞在免疫应答抗肿瘤中主要的效应机理［35］。薛兴奎等发现ICA（淫羊霍甙）、PJA（济南假单胞菌代谢产物）对人高转移肺癌细胞PG细胞有明显的增殖抑制作用。ICA可明显提高PG细胞Fas的表达率。ICA、PJA可明显降低PG细胞FasL的表达率。ICA、PJA可使PG细胞与JmkatT细胞共培养中，降低Jmkat T细胞的凋亡率。ICA、PJA可提高CD3AK细胞对PG细胞的杀伤活性。因而ICA、PJA可逆转人高转移肺癌细胞PG通过Fas／FasL途径逃避机体免疫活性细胞的攻击［36］。赵健雄等通过观察复方中药制剂扶正抑瘤颗粒FYK (由红芪、当归、莪术、墓头回按3：1：1：3比例组成)对荷瘤H22小鼠T淋巴细胞凋亡相关基因Fas/FasL蛋白表达的影响，发现各治疗组Fas蛋白表达较模型组下降，与模型组相比较差异有显著性(P<0.001);各治疗组FasL蛋白表达较模型组升高，与模型组相比较差异有显著性(P<0.001)，因而FYK可显著减轻荷瘤(H22)动物T淋巴细胞凋亡，表明扶正抑癌颗粒在肿瘤的免疫逃逸中有重要意义［37］。转化生长因子(transforming growth factor，TGF)β作为最主要的免疫抑制分子,与其信号转导元件一起在肿瘤免疫抑制的产生及肿瘤的形成、发展中发挥着重要作用。它们在肿瘤中的表达及在患者体液中的含量变化,可望成为辅助判断疗效、观察预后的临床监测指标,为临床最佳治疗方案的选择提供理论依据,并可作为抗瘤药物的新靶点,为肿瘤的生物治疗提供新思路［38］。何彦丽等通过ELISA双抗体夹心法检测枸杞多糖对H22荷瘤小鼠TGF-β1、VEGF水平的影响，发现枸杞多糖可下调血清中TGF-β1、VEGF水平，因而枸杞多糖的抗肿瘤作用与抑制肿瘤机体TGF-β1、VEGF因子的分泌、干预机体的免疫逃逸状态有关［39］。 3 展望 从这最近几年的文献报道情况可以看出，扶正抑癌中药免疫调节的报道主要集中在细胞免疫应答方面，包括对T细胞、NK细胞、单核巨噬细胞，TIL，LAK和IL/2、IL-6、TNF-α等细胞因子的调控。国内有关扶正抑癌中药对增强红细胞免疫的研究也是成果颇丰。而扶正中药在干预肿瘤免疫逃逸的研究中也逐步发现有其重要意义，如可逆转Fas/FasL反击和抑制肿瘤细胞分泌免疫抑制因子等。但目前关于扶正抑癌中药促进免疫细胞或因子增殖的机制和中医扶正抑癌理论与肿瘤免疫学之间的对比研究等方面还相对薄弱，需进一步探讨。总之，扶正抑癌中药在免疫调节方面不断涌现的研究成果，为临床灵活而广泛地运用扶正方抗肿瘤治疗提供了更多的理论支持。 【参考文献】 1 何维．医学免疫学．北京：人民卫生出版社，2005，8. 2 ，郝钰，邱全英，等. 人参皂苷Rgl、Rh1对树突状细胞刺激T细胞增殖及LPAK抗肿瘤活性的影响.中国免疫学杂志，2003，19(4):248-252. 3 Vermeiren J，Ceuppens JL，Van Ghelue M，et al. 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