中国帕金森病治疗指南（第四版）-非运动症状治疗

  非运动症状的治疗

帕金森病的非运动症状涉及许多类型，主要包括睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍和精神及认知障碍。非运动症状在整个帕金森病的各个阶段都可能出现，某些非运动症状，如嗅觉减退、快速眼球运动期睡眠行为异常（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、便秘和抑郁可以比运动症状出现得更早。非运动症状也可以随着运动波动而波动（non‑motor fluctuations）。非运动症状严重影响患者的生活质量，因此在管理帕金森病患者的运动症状的同时也需要管理患者的非运动症状。

（一）

睡眠障碍的治疗 

60%~90% 的患者伴有睡眠障碍，睡眠障碍是最常见的非运动症状，也是常见的帕金森病夜间症状之一。睡眠障碍主要包括失眠、RBD、白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）和不宁腿综合 征（restless legs syndrome，RLS）；其中约50%或以上的患者伴有RBD，伴RBD患者的处理首先是防护，发作频繁可在睡前给予氯硝西泮或褪黑素，氯硝西泮有增加跌倒的风险，一般不作为首选。失眠和睡眠片段化是最常见的睡眠障碍，首先要排除可能影响夜间睡眠的抗帕金森病药物，如司来吉兰和金刚烷胺都可能导致失眠，尤其在傍晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早、中午服用，金刚烷胺需在下午4时前服用，若无改善，则需减量甚至停药。若与药物无关则多数与帕金森病夜间运动症状有关，也可能是原发性疾病所致。若与患者的夜间运动症状有关，主要是多巴胺能药物的夜间血药浓度过低，因此加用DAs（尤其是缓释片）、复方左旋多巴缓释片、COMTI能够改善患者的睡眠质量。若是EDS要考虑是否存在夜间的睡眠障碍，RBD、失眠患者常常合并EDS，此外也与抗帕金森病药物DAs或左旋多巴应用有关。如果患者在每次服药后出现嗜睡，提示药物过量，适当减小剂量有助于改善 EDS；如果不能改善，可以换用另一种DAs或者可将左旋多巴缓释片替代常释剂，可能得到改善；也可尝试使用司来吉兰。对顽固性EDS患者可以使用精神兴奋剂莫达菲尼。帕金森病患者也常伴有RLS，治疗优先推荐DAs，在入睡前2h内选用DAs如普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀治疗十分有效，或用复方左旋多巴也可奏效。 

（二）

感觉障碍的治疗

最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木。90%以上的患者存在嗅觉减退，且多发生在运动症状之前多年，可是目前尚缺乏有效措施能够改善嗅觉障碍。40%~85%的帕金森病患者伴随疼痛，疼痛的临床表现和潜在病因各不相同，其中肌肉骨骼疼痛被认为是最常见的，疼痛可以是疾病本身引起，也可以是伴随骨关节病变所致。疼痛治疗的第一步是优化多巴胺能药物。特别是症状波动性的疼痛，如果抗帕金森病药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失，“关”期复现，则提示由帕金森病所致，可以调整多巴胺能药物治疗以延长“开” 期，约30%患者经多巴胺能药物治疗后可缓解疼痛。反之则由其他共病或原因引起，可以予以相应的治疗，如非阿片类（多乙酰氨基酚和非甾体类 抗炎药）和阿片类镇痛剂（羟考酮）、抗惊厥药（普瑞巴林和加巴喷丁）和抗抑郁药（度洛西汀）。通常采用非阿片类和阿片类镇痛剂治疗肌肉骨骼疼痛，抗惊厥药和抗抑郁药治疗神经痛。

（三）

自主神经功能障碍的治疗 

最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘，摄入足够的液体、水果、蔬菜、纤维素或其他温和的导泻药，如乳果糖（lactulose）、龙荟丸、大黄片等能改善便秘；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等；以及增加运动。需要停用抗胆碱能药。对泌尿障碍中的 尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁（oxybutynin）、溴丙胺太林（propantheline）、托特罗定（tolterodine）和 莨 菪 碱 （hyoscyamine）等；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病的运动症 状）；若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗。位置性低血压患者应增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平卧；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α‑肾上腺素能激动剂米多君（midodrine）治疗，且最有效；也可使用屈昔多巴和选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。

（四）

精神及认知障碍的治疗 

最常见的精神及认知障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉和妄想、冲动强迫行为和认知减退及痴呆。首先需要甄别可能是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。若是前者因素则需根据最易诱发的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO‑BI、DAs；若仍有必要，最后减少复方左旋多巴剂量，但要警惕可能带来加重帕金森病运动症状的后果。如果药物调整效果不理想，则提示可能是后者因素，就要考虑对症用药。

1.抑郁、焦虑和淡漠

约35%的患者伴随抑郁，31%的患者伴随焦虑，其中抑郁伴焦虑的类型居多 。抑郁可以表现为“关”期抑郁，也可与运动症状无明确相关性，治疗策略包括心理咨询、药物干预 和重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 。当抑郁影响生活质量和日常生活时，可加用DAs、抗抑郁药物包括五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑 制剂（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors，SNRIs）或三 环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCAs）。中国抑郁障碍防治指南 中，SSRIs和 SNRIs可有效治疗抑郁（A 级）。目前， DAs类中的普拉克索和 SNRIs药物文拉法辛证据较充分（MDS 指南：证据有效，临床有用）；TCAs 药物中的去甲替林和地昔帕明改善抑郁症状证据其次（MDS指南：证据可能有效，临床可能有用），但需要注意的是TCAs药物存在胆碱能不良反应和心律失常的不良反应，不建议用于认知受损的老年患者；其他SSRIs和SNRIs类药物如西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀和TCAs药物阿米替尼临床疗效 结果不一（MDS循证：证据不充分，临床可能有用）。但需注意，SSRIs 在某些患者中偶尔会加重运动症状；西酞普兰日剂量20mg以上可能在老年人中引起长QT间歇，需谨慎使用。目前关于帕金森病伴焦虑的研究较少，常见的治疗方式包括抗抑郁药物、心理治疗等；对于帕金森病伴淡漠的治疗也缺乏证据充分的药物，DAs类药物吡贝地尔、胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明可能有用。

2.幻觉和妄想

：帕金森病患者的精神症状，如幻觉和妄想等发生率为 13%~60%，其中视幻觉是最常见症状。首先要排除可能诱发精神症状的抗帕金森病药物，尤其是抗胆碱能药、金刚烷胺和DAs。若排除了药物诱发因素后，可能是疾病本身导致，则可给予对症治疗，多推荐选用氯氮平或喹硫平，前者的作用稍强于后者，证据更加充分，但是氯氮平会有1%~2%的几率导致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数，因此临床常用喹硫平。另外，选择性 5‑羟色胺2A反向激动剂匹莫范色林（MDS循证：证据有效，临床有用）的临床证据也较充分，由于不加重运动症状在国外被批准用于治疗帕金森病相关的精神症状。其他抗精神病药由于可加重运动症状，不建议使用；对于易激惹状 态，劳拉西泮（lorazepam）和地西泮很有效。所有的精神类药物都不推荐用于伴随痴呆的帕金森病患者。

3.冲动强迫行为

是困扰帕金森病患者的精神性非运动症状之一，主要包括：冲动控制障碍（impulse control disorders，ICDs）、多巴胺失调综合征（dopamine dysregulation syndrome，DDS） 和刻板行为 （punding），后两种也称为ICDs的相关疾病。3种类型在帕金森病中的发生率分别为13.7%、0.6%~ 7.7% 和 0.34%~14.00%。亚洲人群较西方人群低，可能与使用抗帕金森病药物剂量偏低有关。ICDs 包括病理性赌博、强迫性购物、性欲亢进、强迫性进食等；DDS是一种与多巴胺能药物滥用或成隐有关的神经精神障碍，患者出现严重的但可耐受的异动症、“关”期的焦虑以及与多巴胺药物成瘾性相关的周期性情绪改变；刻板行为是一种重复、无目的、无意义的类似于强迫症的刻板运动行为，如漫无目的地开车或走路、反复打扫卫生或清理东西等，并且这种刻板行为通常与先前所从事的职业或爱好有关。ICBs 发病机制尚不明确，认为 ICDs可能与多巴胺能神经元缺失和多巴胺能药物的使用有关，尤其是 DAs，多巴胺能药物异常激活突触后D3受体，引起异常兴奋；DDS可能与左旋多巴或者短效的DAs（如阿扑吗啡）滥用有关；刻板行为通常与长期过量服用左旋多巴或DAs有关，且常伴随严重异动症，同时与睡眠障碍、ICDs 以及 DDS 有关。对 ICDs 的治疗可减少 DAs 的用量或停用，若DAs必须使用，则可尝试换用缓释剂型；托吡酯、唑尼沙胺、抗精神病药物（喹硫平、氯氮平），以及金刚烷胺治疗可能有效（MDS循证：证据不充分，待进一 步研究）；阿片类拮抗剂（纳曲酮和纳美芬）治疗可能有用，但尚需进一步研究 。认知行为疗法 （cognitive‑behavioral therapy，CBT）也可以尝试 （MDS 循证：可能有效，临床可能有用）。对 DDS 的治疗可减少或停用多巴胺能药物可以改善症状，短期小剂量氯氮平和喹硫平可能对某些病例有帮助，持续的左旋多巴灌注和丘脑底核‑DBS可以改善某些患者的症状。严重的异动症和“关” 期情绪问题可以通过皮下注射阿朴吗啡得到改善。对刻板行为的治疗，减少或停用多巴胺能药物也许有效，但需要平衡刻板行为的控制和运动症状的恶化；氯氮平和喹硫平、金刚烷胺以及rTMS可能改善症状，但需进一步验证。以上3种ICBs的治疗尚缺乏有效的循证干预手段，临床处理比较棘手，因此重在预防。

4. 认知障碍和痴呆

25%~30% 的帕金森病患者伴有痴呆或认知障碍。临床上首先需排除可能影响认知的抗帕金森病药物，如抗胆碱能药物苯海索。若排除了药物诱发因素后可应用胆碱酯酶抑制剂，其中利伐斯的明（rivastigmine）证据充分， 临床有用；多奈哌齐（donepezil）和加兰他 敏（galantamine）由于证据有限，被认为临床可能有用 （MDS循证），目前还没有充分的证据证明美金刚有效。除此之外，对于帕金森病伴轻度认知障碍的患者也缺乏有效的药物证据，可以应用胆碱酯酶抑制剂治疗。

  手术治疗 

       帕金森病早期对药物治疗效果显著，但随着疾病的进展，药物疗效明显减退，或并发严重的症状波动或异动症，这时可以考虑手术治疗。

       手术方法 ：主要有神经核毁损术和 DBS，DBS因其相对无创、 安全和可调控性而成为目前的主要手术选择。DBS手术治疗适应证详见《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》。手术靶点主要包括 GPi 和丘脑底核，目前认为这2个靶点对震颤、强直、运动迟缓和异动症均有显著疗效，但丘脑底核‑DBS 在显著减少抗帕金森病药物剂量上更具优势。术前对左旋多巴敏感可作为丘脑底核‑DBS治疗估 计预后的指标（B级证据），年龄和病程可作为丘脑底核‑DBS 估计预后的指标，病程短的年轻患者可能较年长且病程长的患者术后改善更为显著（C级 证据）。但同时需要强调的是，手术虽然可以明显改善运动症状，但并不能根治疾病；术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量，同时需对患者进行优 化程控，适时调整刺激参数。手术须严格掌握适应证，非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者对手术无效，是手术的禁忌证。手术对肢体震颤和 （或）肌强直有较好疗效，但对中轴症状如严重的语言吞咽障碍、步态平衡障碍疗效不显著，或无效，另外对一些非运动症状如认知障碍亦无明确疗效，甚至有可能恶化。

    参考文献：中国帕金森病治疗指南（第四版）-非运动症状治疗