PD-1治疗后，人'变年轻'了？——这不是错觉，这是新发现！

PD-1这个神秘代码，大部分人可能对它一无所知，但对于肿瘤患者而言，PD-1可以说是“老熟人”！尤其是一些晚期肿瘤患者，自2014年PD-1抑制剂横空出世，它就被冠以“神药”、“救命药”的称号，承载着千万肿瘤患者的期望。作为一款肿瘤免疫治疗的药物，PD-1抑制剂能调节、提升人体的免疫力，帮助我们自生的免疫系统更高效的识别、消灭原本难以辨别出的肿瘤细胞，而且副作用较小。因此目前以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗已经成为继化疗、放疗之后肿瘤患者的又一大选择。

近日，一项发表在Nature上的研究发现，PD-1抑制剂除了治疗肿瘤，还有一项颇为神奇的“副作用”——抗击衰老！这个研究发布后，许多非肿瘤患者也提起了对PD-1抑制剂的好奇心，它真能抗衰吗？为什么呢？带着这些问题，我们一起揭开“神药”PD-1的面纱！

其实早在五年前，PD-1抑制剂这个奇葩副作用就被人发现了端倪。美国医学会皮肤病杂志上就分享了一些肺癌患者用PD-1抑制剂的奇特副作用，看图：

左：治疗前，右：治疗后。

左：治疗前，右：治疗后。

大家发现了吗？

这项研究中，接受PD-1治疗的肺癌患者，都出现了不同程度的白发变黑、返老还童的迹象。而更令人感到意外的是，这些白发变黑的患者，普遍治疗效果更好。

那PD-1抑制剂真的能让人“返老还童”吗？

能！

而且远不止把头发变黑这么简单，更多的是全身性的作用。今天，就让我们来仔细说说PD-1抑制剂抗衰老的原理及作用。

图片来源《JAMA  Dermatology》官网

在此之前，也有很多抗肿瘤药物导致头发变色的案例，例如大名鼎鼎的格列卫能让头发由黑转白。但这些都无关衰老，只是一些药物连带着损伤了人体内的黑色素，从而让人变白了。因此当患者免疫治疗后，出现白发转黑的状况，很多研究人员首先推断的是药物抑制了促炎性细胞因子，而这些细胞因子正好抑制了黑色素的生存。但最近，这个谜团被解开了，结果远比抑制黑色素更令人惊喜——PD-1抑制剂真能用来抗衰老。

常见的能让人白发变黑的药物：

• thalidomide（沙利度胺）

• lenalidomide（来那度胺）

• erlotinib（厄洛替尼）

• adalimumab（阿达木单抗）

上周，在顶级期刊《自然》上发表的一篇论文该论文题目就是：《PD -1抑制剂可以改善对衰老监测及衰老状态》。

图片来源《Nature》官网

东京大学的研究团队在文中指出，PD-1抑制剂可以促进免疫系统清除体内的衰老细胞，减轻衰老相关分泌表型带来的各种组织炎症。

这个道理听着有点复杂，就让我们娓娓道来。

在我们人体中，几乎所有的细胞都是在不断更新的，新的细胞不断通过分裂产生，旧的细胞到达了分裂极限后，会失去繁殖能力，进入衰老的状态。这部分衰老的细胞功能衰退变成了不负担实际功能的“僵尸细胞”，也是我们衰老的元凶。而我们的免疫系统就负责定期将这些衰老的僵尸细胞及时清理掉——这项工作非常非常重要。因为衰老的细胞如果继续留在体内就会带坏一片正常细胞。

举个例子，我们生活中，经常有个感觉，一袋水果，比方说芒果，如果烂了一个就要马上拿出来丢掉，因为如果这个发臭的烂果不丢，别的水果也会被很快带坏。如果挑出“发臭”的烂果，别的水果仿佛又能多放一会儿了。这不是错觉，这是有原因的——大多数成熟的水果会散发出天然“催熟剂“乙烯去带动周边的水果一起成熟。

简单点说，我们的衰老细胞就像是“烂水果”，也会分泌出类似的“催熟剂”——衰老相关分泌表型（SASP），从而引起周围组织的炎症，损伤周围组织。目前衰老细胞带动的组织损伤，已经是癌症、心血管疾病、老年痴呆症等多种老年病的重要原因之一。

衰老细胞会分泌多种炎性物质，造成周围组织损伤

那在这个过程中？我们的免疫系统会放任自流吗？

从理论上讲，这些“发臭”的衰老细胞是能被免疫系统逐一清理掉的，但实际上，一小部分衰老细胞也采取了和癌细胞一样狡猾的伪装方式——上调了PD-1的表达从而让人体的免疫系统无法识别出它们，最终成为“钉子户“在体内越积越多。

虽然这类不死不灭的衰老细胞不会像癌细胞一样再进行繁殖，形成肿瘤，但也给人体带来了很大的困扰——这类PD-1高表达、无法被免疫系统识别的衰老细胞具有持续散播”衰老”的能力，而且比普通衰老细胞作用更强，更容易给人带来“衰老”的体验。

之所以不少患者在使用免疫治疗后出现“返老还童”的感觉，就是因为PD-1抑制剂让免疫系统识别出癌细胞的同时，顺便也识别出了同样伪装方式的衰老细胞“钉子户”，顺带着清除了一下。摆脱了过量衰老细胞堆积在体内带来的负面反应，就让人有种“返老还童”的感觉了。

为了印证这个观点，东京大学的研究团队用小白鼠反复实验后。最后推导出了这三个点：

① 衰老细胞竟然会调高PD-L1表达，以此逃避T细胞的绝命追杀。

② 相较于出生2个月的“青年”鼠，24-26个月的“老年”鼠体内衰老细胞明显更多，而且衰老细胞中带有高表达PD-L1的比例也更高。

③ 当给衰老的小鼠进行PD-1治疗后，小鼠衰老的状态有显著改善。

经过PD-1治疗后，衰老小鼠体内的衰老细胞数量确实有了显著下降。而小鼠的肺泡容积、肝脏脂肪堆积状况、抓握能力、运动能力等衰老相关症状也都得到了相应的改善。不难想象，若这项研究将来能造福人类时，有多少老人将变得肢体强健、反应敏捷。

虽然现阶段不可能通过“人均PD-1”的方式抵抗衰老，不过，了解了肿瘤药抗衰的原理和作用机制，对未来的意义是不言而喻的。科学的进步和探索没有边界，畅想一下，未来人类不仅可以通过免疫调节对抗肿瘤，还可以通过免疫调节来对抗衰老，那一天，会很遥远吗？

主要参考：

[1] Rivera N, Boada A, Bielsa M I, et al. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti–programmed cell death 1 and anti–programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer[J]. JAMA dermatology, 2017, 153(11): 1162-1165.

[2] https://www./articles/s41586-022-05388-4