危重症肝病：危重患者肝衰竭的定义、发生率、预后和影响（下）

  翻译/总结： 周霞庆  编辑：席绍松

摘要

器官功能障碍或明显衰竭对于危重患者来说很常见，有70%的ICU患者会发生。其预后取决于对器官功能损伤的纠正。然而除主要受损的器官之外，其余器官会出现多米诺骨牌样功能恶化，导致死亡率的增加。在20世纪70年代，“急性肝功能衰竭”被视为一种罕见且可能可逆的严重肝损伤，患者基础无肝脏疾病，并在8周内发生肝性脑病。由于肝实质细胞和非实质细胞具有免疫、调节和代谢功能，肝功能障碍通常是“多器官功能障碍综合征”中的一个关键环节。炎症反应失调、持续微循环（缺氧）损伤或药物诱导的肝损伤是导致“继发性肝衰竭”的主要原因，即获得性肝损伤—患者无潜在肝病或已患肝病（慢性）基础上发生恶化（“慢加急肝衰竭”）。传统的实验室标记物，如转氨酶或胆红素，仅限于为代谢性和免疫性肝功能障碍的复杂方面提供解读。此外，没有肝功能障碍的统一定义导致其发病率统计区间大。目前，我们回顾了不同的定义标准，以提高对肝功能障碍是重症监护病房多器官功能障碍综合征的重要组成部分（及治疗靶点）的理解。

 正文：续昨日推送

继发性获得性肝损伤

定义

无基础肝病的获得性肝损伤是ICU中最常见的肝功能障碍类型。它可以因缺氧（如休克）、毒性（如肝毒性药物）或炎症性损伤（如脓毒症）导致。该综合征没有统一的定义，其诊断主要基于肝脏参数的升高，如转氨酶或胆红素。胆汁淤积的特征是胆汁排泄改变（即机械性胆管阻塞导致的肝外胆汁淤积）或结合受损，或分泌受损（即肝细胞信号和转运改变导致的肝内胆汁淤积）。这将导致胆汁酸和结合胆红素的蓄积，以及相应反映胆汁淤积的酶水平增加，如碱性磷酸酶（AP）或γ-谷氨酰基转肽酶（GGT）。尚不明确如何使用这些实验室参数来明确危重症患者的胆汁淤积。根据SOFA评分，在脓毒症指南中胆红素阈值被设定为>2 mg/dl，这一数值也已被许多研究者采用。然而，升高的胆红素不仅仅特指胆汁淤积，也可能是因为发生溶血导致。Lyu等研究表明，接受静脉-动脉ECMO支持的成人心脏病患者中有73%存在高胆红素血症（>3 mg/dl），其中42%病例可能因溶血所致。AP和GGT联合或不联合胆红素，均能帮助更特异性地诊断胆汁淤积。

缺氧性肝损伤通常基于循环，心脏或呼吸衰竭的临床情况下，表现为转氨酶显著升高，达正常上限（ULN）的5-20倍，并没有其他原因的肝损伤。缺氧性肝损伤在1901年首次被报道为“中央坏死”，后被称为“缺血性肝炎”、“休克性肝”或“缺氧性肝炎”。其发生原因是肝脏氧供氧需失衡，导致肝细胞死亡。更具体而言，肝灌注不足（包括Budd-Chiari灌注）、低氧血症、整体氧输送减少、肝细胞氧摄取不足或代谢需求增加，可导致缺氧肝损伤。三种病因需要区分：呼吸衰竭、心力衰竭和休克/低血压。

发病率和死亡率

由于缺乏共识，继发性肝损伤的流行病学数据存在差异。胆汁淤积发生于11-36%的ICU患者，而缺氧肝损伤则占1-18%。在休克患者中，后者的发病率可增加至20%以上。继发性获得性肝损伤的总死亡率很高，ICU胆汁淤积患者的死亡率为27-48%，而缺氧性肝损伤患者死亡率则为40-60%。此外，一项纳入1116名危重症患者的单中心队列研究显示，死亡率与转氨酶的大小显著相关，AST峰值介于5-10倍ULN时死亡率为33.2%，10-20倍ULN时为44.4%，>20倍ULN时为55.4%。

临床预后特征

血清胆红素是反映ICU肝损伤的一种稳定的主要标志。其浓度受胆红素的合成、运输、摄取、结合和排泄的影响。缺血性和脓毒症相关的胆汁淤积、药物诱导的肝损伤和肠外营养是ICU中高胆红素血症的主要原因。胆红素是肝功能障碍的标志，也是一个强大的预后因素。它已被证实与外科患者的感染有关，与创伤、脓毒症、血液恶性肿瘤的死亡率增加有关，与ARDS患者不良预后有关，或仅仅使得ICU患者预后更差（表3）。

当有胆汁淤积发生，总胆汁酸水平也是疾病严重程度的独立预后因素。总胆汁酸从基线水平升高5.2µmol/l会显示出不同预后，其数值每增加>10µmol/l，死亡率亦随之增加。Horvatits等认为胆汁酸可能是比胆红素更好的预后指标。然而，目前尚不清楚危重症患者胆汁酸的升高是一种独特的病理生理状态还是一种代偿机制。

对于缺氧性肝损伤，吲哚菁绿血浆清除率是评估肝功能的有效工具。在一项有97例患者的观察性研究中，入住ICU后48小时清除率为9%时，对28天死亡率具有显著的预估准确性。相比之下，胆红素，由于峰值出现时间较晚，可能不是一个可靠的标志物，仅有1/3缺氧性肝损伤患者会出现升高。在ICU中，吲哚菁绿血浆清除率是反映肝脏灌注和排泄功能更为敏感的综合指标，要优于胆红素。

最后，潜在和伴随的综合征（如脓毒症或器官支持需求）将影响预后结局。此外，凝血功能障碍或肝性脑病的存在已被证实可以预测缺氧性肝损伤危重患者的死亡率。器官衰竭的严重程度与死亡率正相关。

肝损伤是多器官功能衰竭的核心部分

肝脏在多器官功能衰竭中的作用已被广泛研究，特别是在脓毒症中。由于强大的免疫、调节和代谢功能，肝脏可扮演“始作俑者”的角色，引发炎症反应或宿主反应。

ALF是罕见的，但经常造成对其他器官系统的损害。包括心血管和呼吸系统、中枢神经系统、肾脏、凝血和免疫系统。这也适用于因缺氧、毒性（如ICU常用药物）或炎症性肝外损伤引起的继发性获得性肝损伤。每一个受影响的器官既可以作为一种触发因素，也可以作为一种靶向目标，两者都推动了多器官衰竭的恶化。伴随感染的炎症反应是一种典型的触发因素。

在ACLF过程中，与炎症关联的损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）的释放是常见的。炎症的强度与衰竭器官的数量和预后结局直接相关。

进行性循环受损被认为是多器官衰竭的危险因素。其“外周动脉血管舒张假说”表明，在肝功能衰竭期间，出现门脉高压和内脏血管扩张。结果，使得全身血管阻力降低和中枢性低血容量出现。此外，还会发生激素系统的激活，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）和抗利尿激素（ADH）。

患有肝病的危重症患者也更容易发生肺部并发症，如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。一份来自北美和欧洲专家小组的共识论文详细描述了可能的器官衰竭，并对其管理提出了建议（图1）。

代偿性肝硬化可转为失代偿期（如腹水、食管静脉曲张伴出血、HE），并进一步并发心肺和肾功能衰竭。如上所述，引发肾功能衰竭的主要机制是动脉循环和血容量的改变，且合并有肾内血管收缩增加和肾自动调节受损的因素。如细菌感染和胃肠道出血会影响循环状态，可减少肾灌注，促成肝肾综合征的急性肾损伤（HRS-AKI）。在心肺衰竭的情况下，发生的循环变化（心输出量增加、外周血管舒张、全身血管阻力降低和氧提取减少）与低血容量、组织灌注受损以及水钠潴留相关。

体内的大部分巨噬细胞存在于肝脏，称为库普弗（Kupffer）细胞。他们是抵御肠道来源细菌的第一个防御屏障。活化的Kupffer细胞触发了促炎介质的释放，包括TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12。TNF-α和IL-1可协同激活细胞因子网络、凝血级联反应、纤溶系统和中性粒细胞。IL-6触发急性期蛋白的合成，免疫球蛋白的产生，T细胞增殖分化，自然杀伤细胞的活性增强和巨核细胞的成熟。最终，IL-12诱导T细胞和自然杀伤细胞产生干扰素-γ。这些过程可触发胆汁淤积。据报道，在细胞因子刺激后24小时内，胆汁分泌量发生最大量减少，并可能伴随着一种影响肝胆转运体BSEP和MRP2表达的转录后机制。继发性肝损伤的进展（即胆汁淤积或缺氧性肝损伤），在脓毒症、微循环损伤或药物暴露期间很常见。

其他系统，如肝损伤患者本身的出凝血平衡状态，可能会因血流动力学不稳定、内皮功能障碍、内源性肝素样物质的出现而发生改变，从而导致血栓形成或出血事件。

由于肝性脑病，伴随的感染和电解质异常，神经功能障碍主要是由氨代谢，脑部炎症和全身炎症，及脑血流和氧合的改变所导致的。这种功能障碍可能表现为脑水肿和颅内高压。

最后，肝脏还负责底物氧化、有机酸（如乳酸、酮、氨基酸）的代谢、铵的代谢和血浆蛋白的产生。这些功能的任何改变都可能通过改变二氧化碳的产生量、强离子差（SID）、未测量离子的浓度、H+的排泄（即NH4+）或白蛋白的合成来维持酸碱平衡。一项对23,795例患者的回顾性研究显示，至少20%的病例在入院时已经出现“肝功能障碍”（即肝SOFA评分为1或2）。在同一项研究中，80%未幸存者在死亡前4天内至少有一个器官SOFA评分增加。而肝功能衰竭最容易发生器官功能衰竭。

许多学者已提出了肝功能障碍和死亡率之间的相关性。关于脓毒症中器官受累的模式，Seymour等将脓毒症中器官受累情况分为四种类型，其中成人脓毒症患者中“肝脏”表型预后最差，28天死亡率达40%。

总结

 关于肝损伤、功能障碍、功能衰竭的定义没有达成全球共识。且各类反映预后参数的阈值标准各不相同。我们重点针对ICU中的急性、慢加急性肝功能衰竭和继发性肝损伤，阐述了当前的定义标准、流行病学数据和预后因素。回顾性的数据显示，肝损伤与肝外器官衰竭有关，目前肝功能障碍是一个在多器官衰竭发展过程中未被充分重视的部分。