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“ HBV感染者肿瘤治疗面临困境 乙型肝炎病毒（HBV）感染在我国具有高流行率，因此在真实世界中，临床医生常需要对合并HBV感染的肿瘤患者开展抗肿瘤治疗。然而研究发现，这类患者在抗肿瘤治疗过程中发生HBV再激活及肝功能损伤的风险较高[1]。 对于大热的免疫治疗，HBV感染虽非禁忌症，但在乙肝流行的亚太地区，免疫治疗相关乙肝再激活仍是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因[2]。HBV再激活后续的乙肝暴发可能让抗肿瘤的千里之堤溃于蚁穴，笔者猜想，这或许与医患更关注免疫治疗的喜人疗效而忽略了其他合并症带来的影响有关。 由于严格的入组标准，免疫治疗临床试验往往将HBV感染的患者排除在外。因此，在这个基数不小的非试验人群中，临床试验的疗效和安全性数据难以直接指导实际治疗。那么，我们如何权衡免疫治疗的获益与风险？ “ HBV感染者免疫治疗临床获益 Annals of Oncology（IF=52）2021年发表的一篇Meta分析总结了免疫治疗在不符合试验条件的患者中的有效性和安全性的现有数据，其中就包括了合并HBV感染的患者[3]。 数据表明，在合并HBV感染的人群中，ICIs的抗肿瘤活性和安全性与在非感染患者中相似。在迄今最大的回顾性研究中，免疫治疗后HBV的再激活/发作率为5.3%（6/114），发生病毒相关肝毒性的风险亦较低。  非试验人群的免疫治疗[3] 本文资料库获取方式见文末 该文章指出，对于合并HBV感染的肿瘤患者，应该进行多学科的、个体化的决策，仔细考虑诸如潜在的癌症分型、替代治疗方案的可行性或在符合试验入组条件的患者中的抗肿瘤活性等因素，就免疫治疗潜在的风险和益处与患者进行充分沟通。对于活动性乙肝患者的管理则应与肝病学和传染病专家密切合作，常规监测并合理使用抗病毒药物治疗。 “ 指南👉疗前常规筛查和抗病毒 我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐：所有接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc(A1类证据)[4]。对于HBsAg阳性者，在开始免疫抑制剂及化疗药物前1周或同时进行抗病毒治疗(A1)，应用ETV、TDF或TAF(B1类证据)。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗(B1)。 Hepatology International（IF=9）2021年刊登了APASL（亚太肝病研究学会）关于与使用免疫抑制治疗相关的乙肝再激活的临床实践指南，APASL在综述研究和临床现状的基础上，亦建议在免疫治疗开始前对所有患者进行乙肝筛查，并对因HBV再激活而具有肝炎发作和急慢性肝功能衰竭高风险的患者使用预防性核苷(酸)类似物（NUCs）。 该指南建议，首先，所有计划行免疫治疗的患者都应检测基线HBsAg、抗-HBs和抗-HBc，其次，根据肝炎血清学、病毒DNA定量、肝功能、肝纤维化检测和计划使用的免疫治疗药物等综合评估发生免疫治疗相关HBV再激活的风险，最后进行风险分层管理。   合并HBV感染的肿瘤患者发生HBV再激活的风险分层[2] 本文资料库获取方式见文末 其中，免疫检查点抑制剂（抗PD-1的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗、抗PD-L1的阿替利珠单抗及抗CTLA-4的伊匹木单抗等）治疗的风险分层为：对于HBV血清学HBsAg(+)的患者而言，发生HBV再激活的风险等级为中度至高度（>10%），需行预防性抗病毒治疗；对于HBsAg(-)、抗-HBc(+)的患者而言，风险尚不确定，暂不需预防性治疗。  免疫抑制治疗相关的HBV再激活应对方法[2] 本文资料库获取方式见文末 据此可总结出以下指导意见： 1、无论纤维化状态如何，所有存在HBV再激活中高风险的HBsAg(+)患者均应采用预防性NUCs治疗。 2、无论风险分层如何，所有晚期纤维化或肝硬化患者均应采用预防性NUCs治疗。 3、除无晚期纤维化或肝硬化的低风险患者外，所有HBsAg(+)患者均应采用预防性NUCs治疗。 4、无晚期纤维化或肝硬化的低风险HBsAg(+)患者应每3个月行一次ALT监测。 5、无晚期纤维化或肝硬化的中低风险HBsAg(-)但抗-HBc(+)患者应每3个月行一次ALT检测。 6、免疫治疗完成6个月后，HBsAg(+)、无晚期肝纤维化或肝硬化且基线HBV DNA水平较低（<2000IU/ml）的患者，可考虑终止NUCs治疗。 7、免疫治疗完成6个月后，HBsAg(-)但抗-HBc(+)、无晚期肝纤维化或肝硬化且基线HBV DNA水平较低（<2000IU/ml）的患者，可考虑终止NUCs治疗。 2022年我国发表的《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》提示： 1、部分研究显示，免疫抑制剂有抑制病毒复制的作用； 2、结合患者感染史，建议疗前进行HBV血清学检查； 3、对于HBsAg(+)患者，需常规进行核苷类似物预防治疗和动态检测HBV-DNA； 4、对于既往感染（HBsAg(-)、HBcAb(+)）者，是否需常规行预防治疗以及HBV-DNA检测暂无定论，但可定期检测HBsAg； 5、免疫抑制剂停药后其活性可能多种多样，因此难以确定预防性抗病毒治疗的时长，目前认为最好持续到停药后6个月[5]。 “ 临床试验中特定群体代表不足 乙肝患者免疫治疗的困境，反映了临床试验入组存在的不足。为使临床试验能更精确地代表新药获批后最有可能使用该药物的实际患者人群，需要通过拓宽入组标准以解决特定患者群体在临床试验中代表不足的问题。 为此，美FDA发布了一些相关指导原则，包括2020年的《加强临床试验人群的多样性-资格标准、入组实践和试验设计》，讨论了对研究人群的统计学特征的思考和建议。在之后的文章中我们将继续关注这个问题，敬请期待。 |
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