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β-芳基丙氨酸是许多生物活性分子中潜在的结构支架，如抗帕金森病药、抗炎药和HIV-1抑制剂。在此背景下，对简单丙氨酸前体的改性取得了显著进展。如将偕-二氟烯基结构基序引入天然产物和生物活性分子，如羰基异构体，由于其强电负性和高化学反应性，可以改变其理化和生物性质，提高溶解性，并导致更好的膜通透性和提高生物利用度。近日吉首大学唐石教授课题组在该研究领域取得了新进展，相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03250）。
基于Smiles重排串联偶联反应构建C-C键合成β-苯丙氨酸衍生物 偕-二氟芳丙氨酸骨架的分步合成通常是步骤复杂且耗时较长的，需要多个合成步骤，包括C(SP2)-C(SP3)交叉偶联、酰胺化和二氟烷基化。据悉，由一步多位点功能化层叠策略组成的方法合成此结构还没有报道。因此，合成工作者仍然迫切需要探索功能化偕-二氟烯基芳丙氨酸的多种合成方法中的巨大空白。芳基自由基迁移反应是制备具有难以构建连接性的取代芳香结构基序的有力策略，并被广泛用于各种分子支架的碳骨架重组，Urry和Kharasch通过独特的自由基1,2-芳基C→C迁移1944年发现了第一个Neophyl型重排，这可能于Smiles重排的新变化，尽管选择性低、产率低、反应条件苛刻。在这一开创性的工作之后，有机化学家们为探索这种转化付出了大量的努力。烯丙基/苄基醇、烯烃醚芳基卤化物和苄基酰胺衍生骨架作为重排策略的普遍前体。 新类型重排的机制揭示了在远端芳基迁移过程中经常形成α-杂烷基，而邻近的芳基或杂原子（如N或O）通过p-π或p-p共轭稳定瞬态自由基中间体并在C-C偶联反应中用作稳健的偶联伙伴。受该课题组最近在级联自由基芳基上的成功启发，Neophyl重排和Heck型偶联的级联化学还处于起步阶段。 
吉首大学化学化工学院唐石课题组致力于苯丙氨酸的修饰，对此展开研究通过合并Neophyl型重排与Heck样C(sp3)-C(sp2)偶联，这种方法能够形成α-氨基烷基自由基，以引发新碱重排，并与三氟甲基苯乙烯或乙烯基砜作为迈克尔受体进行还原性Heck样C(sp3)-C(sp2)偶联级联。最近，唐石课题组通过重排策略允许两个位置同时安装具有优异区域选择性的芳环和烯烃部分和非对映选择性。通过在温和条件下通过氧化还原中性C-C键和惰性C(sp3)F键的裂解，为α-氨基-β-溴羧酸向偕二氟化芳基丙氨酸的一锅二官能化提供了强大的平台。 
（来源：Organic Letters） 同时研究了乙烯基磺酸盐用于还原Heck型C(sp3)-C(sp2)偶联级联的范围。在这些优化的偶联条件下，具有不同芳香取代的乙烯基磺酸盐，无论缺电子、富电子或空间位阻，都能很好地耐受。因此，具有杂环基序的乙烯基磺酸盐，如噻吩和吡咯基序，也是迁移Heck样偶联的可行底物且产率良好。
（来源：Organic Letters） 总之，唐石课题组实现了一种新的结合Neophyl型重排和还原Heck型偶联的级联过程。该自由基中继在室温（35 ℃）下由稳定的Ni/联吡啶配体/Zn组合催化，具有广阔的范围、优良的化学选择性、区域选择性和非对映选择性，为通过C(sp3)-C(sp2)键和惰性C(sp3)-F键进行一锅式芳基迁移和烯烃化提供了有力的手段。该研究成果发表于国际化学领域权威期刊Organic Letters《有机快报》。该论文共同第一作者为吉首大学研究生刘剑和吉首大学研究生洪玉，通讯作者为吉首大学唐石教授、青岛科技大学李金恒教授和北京理工大学陈世稆教授。研究工作得到了国家自然科学基金委员会的支持。 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
唐石教授课题组长期致力于有机氟化学和氨基酸衍生配体的研究。课题组提出并建立合成了一类芳基迁移分子骨架前体—N-苄基-β-溴氨基酸酯，发展出一种新颖的镍催化的以α-氮 C(sp3)自由基为纽带串联芳基自由基重排/还原交叉偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21360-21367)；基于官能基团自由基远程迁移策略，以β-卤氨基酸酯及其类似骨架为前体，通过反应底物的设计及催化体系的优化，以自由基迁移形成一个关键的α-氮烷基自由基为“纽带”，实现串联自由基迁移/还原交叉偶联，串联自由基迁移/自由基加成（Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03250）。唐石教授课题组这些实现远程迁移交叉偶联，高非对映选择性合成一系列β-芳基化氨基酸酯研究丰富了过渡金属催化反应的理论和方法研究，也为面向药物和材料的有机合成提供了新手段。唐石，男，湖南衡阳人。教授，硕士生导师，专业主任。于湖南师范大学先后获得学士、硕士学位，师从国家杰出青年李金恒教授从事“一碳化学”研究；2008年，于中国科学院理化技术研究所攻读博士学位，师从中国科学院研究员王乃兴教授，从事活性小分子吲哚酮类化合物的合成研究。2008年～2010年，Kyoto University（京都大学）JSPS外国特别研究员，在Tamejiro Hiyama教授实验室从事有机硅材料研究；2010年～2012年，Ludwig-Maximilians-Universität（慕尼黑大学）博士后，在金属有机化学家Paul Knochel（法国科学院院士/德国科学院院士）实验室从事有机锌试剂合成及应用研究；2013年～2014年，中国科学院上海有机化学研究，“西部之光”访问学者，在胡金波教授实验室从事有机氟试剂设计及合成研究。近年来，主要从事绿色有机合成与催化、精细化学品合成与应用、武陵山区天然植物有效成分提取及修饰等研究，已在Angew.、Chem.等专业权威期刊发表论文70余篇（SCI收录41篇，EI收录8篇），他引达500余次，获授权发明专利5项。获国家自然基金项目（2项）、湖南省自然基金杰出青年项目、教育部留学归国人员科研启动基金、中国博士后面上基金（一等）、湖南省自然基金面上项目、湖南省教育厅科研重点及青年项目、日本学术振兴会（JSPS）博士后基金等项目支持。2013入选“湖湘青年英才”支持计划，2019年获湖南省自然科学奖1项。国家自然科学基金委通讯评审专家，Green Chemistry、Organic Biomolecular & Chemistry等专业期刊特邀评审专家。
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