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近年来，随着全球首款CDK4/6抑制剂哌柏西利在临床研究与真实世界应用中取得的优异成绩，CDK4/6抑制剂逐渐在HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中得到广泛应用，成为标准治疗方案中不可缺少的靶向药物。近日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上两款CDK4/6抑制剂更新了最新临床研究数据，持续巩固CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-ABC患者治疗中地位的同时，也为CDK4/6抑制剂的发展带来新的思考。 LBA 15 - MONARCH 3：阿贝西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2- 晚期乳腺癌的中期总生存期结果 研究背景 MONARCH 2研究推动了阿贝西利联合氟维司群方案获批用于治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2- 晚期乳腺癌（ABC）患者，并取得了显著的总生存期(OS)获益结果。MONARCH 3 研究推动了阿贝西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）获批用于HR+/HER2-绝经后ABC患者的初始治疗，患者的无进展生存期 (PFS) 显著改善。应欧洲药品管理局（EMA）纳入欧洲产品说明书的数据分析要求，在此， MONARCH 3研究报告了第二次中期分析 (IA2)的OS 结果。 研究方法 MONARCH 3是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。针对绝经后HR+/HER2-ABC患者（未接受过系统治疗），如曾行新辅助或辅助内分泌治疗，无病间期应从完成内分泌治疗后＞12个月。该研究覆盖了22个国家的158个医学中心，共纳入了493例患者。患者以2:1比例随机分组并接受阿贝西利（150mg, po/bid）＋NSAI（阿那曲唑或来曲唑） vs 安慰剂＋NSAI（阿那曲唑或来曲唑）的治疗方案。已发表的文章中报道了详细的研究信息，包括主要研究终点PFS，次要研究终点OS、客观缓解率（ORR）和安全性的结果。随机分层因素包括：转移部位（内脏、骨或其他）、既往内分泌治疗情况（AI、未接受过内分泌治疗或其他）。 OS是关键次要终点，预先指定OS数据的IA2 节点（截止日期为2021年7月2日）为：意向性治疗（ITT）人群发生约252次事件（占最终 OS 分析计划事件的80%）。使用分层对数秩检验并应用预定义的消除误差的策略来分析 ITT 人群和内脏疾病 (sVD) 亚组的统计学显著性。 研究结果 493例患者随机接受NSAI +阿贝西利(n = 328) 或安慰剂 (n =165)治疗。在 IA2 时，中位随访时间为70.2个月，ITT人群中阿贝西利 + NSAI组的中位 OS (mOS) 为67.1个月，安慰剂 + NSAI组为54.5个月（HR = 0.754，95%CI = 0.584 ~ 0.974，双侧P = 0.0301）。在 sVD 亚组中，阿贝西利+ NSAI组的 mOS 为65.1个月，安慰剂 + NSAI组的mOS为48.8个月（HR =0.708，95%CI = 0.508 ~ 0.985；双侧P = 0.0392）。根据预定义的α校正程序，IA2两组的OS 结果的统计值未达到预设的统计学显著性阈值。该研究正在进行随访，以进行最终 OS 分析。安全性数据与阿贝西利既往报告的结果一致。 研究结论 在 MONARCH 3 研究的预设IA2的OS结果中，ITT人群和 sVD亚组观察到更长的 OS结果（在 NSAI 基础上加用阿贝西利后，mOS延长超过12个月），但是根据α校正程序，两者均未达到统计学显著性的阈值。研究计划在至少出现315例 ITT 人群的OS 事件和189例 sVD人群的OS 事件时进行最终 OS 分析。 LBA16 - 达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌 (DAWNA-2)：一项 III 期试验 研究背景 达尔西利是一种新型CDK4/6抑制剂，在III期DAWNA-1试验中，与氟维司群联合治疗提高了内分泌治疗(ET)耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的无进展生存期（PFS）。在此，进一步评估了达尔西利联合ET用于一线治疗的疗效。 研究方法 DAWNA-2试验是在中国42个医学中心开展的随机、多中心、双盲、III期临床试验。研究纳入任何绝经状态下未经治疗的HR+/HER2-局部复发或转移性乳腺癌患者，将受试者按照2:1随机分组给予达尔西利（150 mg，po，qd，d1-21，q4w）或安慰剂+来曲唑（2.5 mg，po，qd）/阿那曲唑（1 mg，po，qd）治疗。研究的主要终点是由研究者（INV）评估的PFS。预先指定的中期分析节点为：186次（占预期总事件的70.5%） PFS事件发生后（2022年6月1日），相应的优效界值为单侧P<0.0076。 研究结果 456名患者被随机分为达尔西利+来曲唑/阿那曲唑组（n = 303）或安慰剂+来曲唑/阿那曲唑组（n = 153），随访中位数分别为21.7个月和21.4个月。INV评估的数据显示，与安慰剂组相比，达尔西利组显著延长了患者的PFS [中位数：30.6个月 (95%CI = 30.6 ~ NR) vs 18.2个月(95%CI = 16.5 ~ 22.5)；HR = 0.51（95%CI = 0.38 ~ 0.69）]，单侧P<0.0001]。无论患者的绝经状态如何，PFS获益均倾向于达尔西利组，且达尔西利组的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)的结果也更好。 在安全性方面，达尔西利组中最常见的3级以上的不良事件是中性粒细胞减少[85.8%，(3/4级, 64.6%/21.2%) vs 安慰剂组为0]和白细胞减少[66.6%，(3/4级 65.9%/0.7%) vs 安慰剂组为0]。达尔西利组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为11.9%和6.5%，分别有4.0%和2.0%的患者因不良事件停止治疗。 研究结论 在来曲唑/阿那曲唑中加入达尔西利可显著延长HR+/HER2-ABC患者中的PFS，且毒性可控。除了哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib外，达尔西利是第四个CDK4/6抑制剂，在未经治疗的HR+/HER2-ABC中与来曲唑或阿那曲唑联合使用，或在经预先治疗的HR+/HER2-ABC中与氟维司群联合使用，均显示出生存益处。 总结 目前国内有3款CDK4/6抑制剂获批上市，分别是哌柏西利、阿贝西利与国产药物达尔西利。此前，阿贝西利凭借III期MONARCH 3临床研究的早期结果在全球多地获批，该研究计划对总生存期进行四阶段分析，本次则最新汇报了ITT事件发生约252起OS事件后的第四次中期分析的OS结果，从结果看来，中位随访70.2个月时，无论是ITT人群还是sVD亚组，阿贝西利 + NSAI组的mOS都要较安慰剂 + NSAI组更长，但结果却不具有显著性，对于该研究需根据ITT和内脏转移患者OS共同判断，单侧P≤0.025才有统计学意义，期待其数据进一步成熟至出现315例 ITT 人群的OS 事件和189例 sVD人群的OS 事件时的最终OS分析。 而国产CDK4/6抑制剂达尔西利则于本次大会汇报了在III期临床研究DAWNA-2中联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗一线治疗HR+/HER2-ABC患者的研究结果。虽然在PFS及ORR等疗效方面观察到显著获益，但安全性方面值得注意，达尔西利组99%的患者出现任意级别的中性粒细胞减少，而安慰剂组仅为11.1%，达尔西利组85.8%及66.6%的患者出现3级以上的中性粒细胞减少及白细胞减少，而在安慰剂组这两项数据皆是0。其以骨髓抑制为代表的不良反应发生率值得临床应用时保持警惕，患者可能普遍需预防性骨髓保护或升白处理。 除上述报告最新临床结果的阿贝西利与达尔西利外，最早上市、临床实践应用经验最丰富的哌柏西利亦于近两年间更新了多项真实世界研究的数据。在本届ESMO上公布的POLARIS研究中[1]，哌柏西利联合内分泌治疗（PAL + ET）的在1L（902例）及≥2L（339）治疗HR+HER2-ABC患者都取得了较好的疗效，中位随访37.9个月后，中位rwPFS（95% CI）在1L和≥2L组分别为32.2个月（29.4-35.1）和24.2个月（19.9-30.1）。中位随访35.7个月后，1L和≥2L组的中位OS（95% CI）分别为50.8个月（42.3-65.4）和40.0个月（32.2-43.1）。另外，在今年ESMO BC上公布的真实世界研究P- REALITY X中[2]，哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（PB+AI）较单纯芳香化酶抑制剂（AI）可显著延长mOS（53.4个月vs. 40.4个月，HR=0.67（95%CI=0.60-0.76）；p<0.0001），即便1:1倾向评分匹配（PSM）平衡患者特征后依然取得类似结果，[57.8个月(95%CI = 47.2-NR)vs.43.5个月(95%CI=37.6-48.9)，HR=0.72，（95%CI=0.62-0.83）；p<0.0001)，作为目前乳腺癌领域最大规模的真实世界研究，哌柏西利在安全性可控前提下为患者提供显著生存改善。而此前2021年SABCS公布的真实世界研究P- REALITY中[3]，哌柏西利联合来曲唑（PAL+LET）较安慰剂联合来曲唑（LET）持续至24个月都仍具有rwPFS率优势（38.5% vs 22.4%），且无论在整体人群，还是存在肺转移、肝转移的患者群体中，PAL+LET组的mOS都显著延长，HR约为0.55-0.60，显著降低患者近50%的死亡风险，提示其对于患者长生存的改善。
图1. 总人群中PAL+LET组与LET组的rwPFS与OS结果
图2. 肺转移人群中PAL+LET组与LET组的rwPFS与OS结果
图3. 肝转移人群中PAL+LET组与LET组的rwPFS与OS结果 临床实践中，药物疗效、安全性、可及性、患者依从性等关键指标皆应为用药选择关键因素，CDK4/6抑制剂作为已得到普遍认可并写入指南的HR+/HER2-ABC患者标准治疗用药[4]，同样也应关注上述因素，除在疗效方面应为患者带来长久生存的真正获益外，也应尽量降低临床应用的不良反应，避免患者因不良反应降低治疗依从性，或因不良反应对症治疗带来额外经济负担。未来，CDK4/6抑制剂的发展除关注快速缩瘤带来的临床缓解外，也应将更多目光投向长期生存获益及不良反应的控制，真正造福患者。 [1] Real-world clinical outcomes of palbociclib plus endocrine therapy (ET) in hormone receptorepositive advanced breast cancer: Results from the POLARIS trial. 2022 ESMO abstract 251P.
[4] CSCO 乳腺癌诊疗指南（2022版） 排版编辑：YHR |
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