耳蜗的听觉生理

听觉过程可以简要概括为下列环节：机械→电→化学→神经冲动→中枢信息处理。耳蜗的听觉过程包括了从机械到神经冲动的环节，是决定听敏度的关键。如果耳蜗这个听觉系统外周感受器官无法提供精细的频率、强度、相位、时间等信息，中枢对听觉信息的一系列精细处理就无从谈起。

（一）传播声波

声波在耳蜗中的传播是一系列复杂的内耳淋巴液流体力学和蜗隔组织细胞机械运动的物理过程，研究这一过程的专门学科为“耳蜗机械学”。Békèsy的“行波学说”是耳蜗机械学乃至现代耳蜗听觉生理的基本理论基础。根据行波学说，能有效刺激Corti器的声能量在耳蜗中的传播是以基膜振动行波的形式进行的。

1.行波学说及耳蜗内行波的特性　声波撞击鼓膜引起的振动经中耳听骨链传至卵圆窗，引起蜗内液体和蜗隔结构的运动，并将蜗内液体推向圆窗，从而引发基膜上的振动波；该振动波始于耳蜗基底部然后传向耳蜗顶端，形成行波（图2－10）。Békèsy认为，耳蜗的工作原理类似于空间傅利叶变换器，即沿基膜纵向存在特定的频率－部位关系。Békèsy行波学说的要点可以归纳如下：

图2－9　耳蜗传出神经及其与毛细胞的神经联系

（1）声刺激引起的镫骨振动通过淋巴液引起基膜的位移振动，这种振动以行波的形式从蜗底传向蜗顶。

（2）对于某一个频率的振动来说，基膜的振动幅度随着行波从基底端向蜗顶移行而逐渐增大并在某一部位达到最大值，之后很快衰减消失，从而形成一个不对称的包络（图2－11）。

（3）最大振幅出现的部位及行波的距离取决于刺激声频率：低频声引起的行波行经较长的距离而在近蜗顶处达到高峰；而高频声只引起较短程行波，在靠近基底端达到高峰（图2－12）。

（4）行波的传播速度远远低于声波在水中传播的速度。行波的速度从蜗底向蜗顶逐渐减慢，蜗隔振动的相位也随行波的距离发生变化，波长也逐渐变短，不过，振动的频率在蜗内各处保持不变。

（5）基膜调谐曲线在低频侧平缓，在高频侧较陡（图2－12），提示基膜的作用相当于一个低通滤波器。

2.耳蜗被动机械特性与行波的形成在耳蜗听觉细胞功能丧失的情况下行波依然存在，说明行波是耳蜗组织结构和液体“被动”机械特性（质量、劲度和阻尼）的表现。关于行波形成的物理学基础，多数从事数学模型研究的学者认为与平面波形成的机制相似。在平面波，当能量输入时，能量借由液体运动惯性沿水平方向随波被动传输，重力在垂直方向上提供复原的力。被动耳蜗行波与此相似，不过复原力来自蜗隔的劲度（包括来自基膜及相关结构如柯蒂器和盖膜的劲度）。惯性力包括两种成分：一种来自蜗隔的质量，另一种来自蜗液的质量。但是被动耳蜗内行波与平面波有两方面的不同：①蜗内行波总是从底端向顶端传播，而平面波则从波源向各方向呈放射状播散；②蜗内行波与其在蜗内传播的距离有特定关系，在传播过程中其振幅逐渐增大，到达最大值之后很快下降，波峰的位置取决于刺激声频率。这些不同主要是由从蜗底到蜗顶蜗隔劲度和质量的梯度变化造成的。

在行波向蜗顶传播的过程中，由被动机械特性决定的蜗隔振动反应的过程如下（图2－13）：

图2－10　声波在耳蜗内的传播及基膜行波

A.蜗管内压力的传播；B.基膜行波的立体模式；C.高、中、低频声引起的基膜振动

图2－11　基膜行波包络

（1）蜗隔振动幅度取决于导纳的大小和蜗隔两侧的压力差。从耳蜗基底端向顶端直到振动峰，蜗隔的导纳逐渐增大，于是行波振幅逐渐增大（图2－13A）。

（2）在近共振点处，振动到达峰值。但越接近共振点，行波速度越慢，这时阻尼效应使振幅降低，蜗隔两侧的压力差也因之开始减小（图2－13B），振动的最大振幅因而在最大导纳点靠基底侧（图2－13C）。

（3）过了共振点，蜗隔振动变为质量限制性。要使行波继续进行下去，需要蜗隔劲度和蜗液质量之间的相互作用。但由于在此处劲度已不起主导作用，行波无法继续进行下去，于是迅速衰减消失，整个顶回区的运动相位一致，相位曲线出现平坦区（图2－13D）。

图2－12　不同频率声音引起的基膜行波的空间分布

图2－13　耳蜗被动机械特性与基膜行波的形成

（4）在劲度限制性和质量限制性相等而相位相反的部位出现共振。由于对不同频率声刺激，惯性力与劲度相匹配的部位不同，使共振点依刺激频率而沿蜗管纵向分布。

（5）在共振点附近，振动幅度受蜗隔的阻尼或摩擦力限制，如果阻尼减小，导纳函数峰值就会变大，行波振幅也增大并且调谐变得尖锐（图中虚线）。

Békèsy所观察到的基膜行波，实际上是由上述被动机械特性决定的不灵敏耳蜗的机械振动反应，其反应的灵敏度和调谐的尖锐度与正常耳蜗相差甚远。但由上述被动机械特性所决定的基膜行波是灵敏耳蜗正常工作的基础。下文将要介绍，耳蜗并非如过去一直认为的仅仅是个单纯的机械——生物电换能器，Corti器内存在的对声音的主动处理过程（“主动机制”）使基膜振动能够达到与听神经反应一样的灵敏度和尖锐调谐。

（二）毛细胞对声音的感受和处理

1.蜗管内的生化及电环境　耳蜗被蜗管前庭壁和基膜分为前庭阶、中阶和鼓阶。前庭阶和鼓阶充满外淋巴，其成分与细胞外液相似。而中阶充满内淋巴，其成分与细胞内液相似。Corti器的毛细胞是声音的感受上皮。毛细胞的顶面及其上的纤毛浸浴在高钾、低钠的内淋巴中，而毛细胞的体部则浸浴在低钾、高钠的与外淋巴液相似的Corti器细胞外液中。此外，中阶内淋巴有一个由血管纹产生的高达＋80mV的直流正电位，称为“蜗内电位（EP）”；而外淋巴液电位只有大约0～5mV，以外淋巴液电位为参照的毛细胞内电位大约为－60mV（图2－14）。因此，在毛细胞顶端形成了内淋巴与细胞内之间大约140mV的电位差。根据Davis的电池学说，这个电位差是毛细胞电生理活动的电源，在声音引起的纤毛顶端的机械——电转换通道开放时，由这个电位差驱动内淋巴中的钾离子流过毛细胞，从而产生由声音调制的感受器电位（有关EP的形成与K＋的关系在第3章中叙述）。

2.毛细胞离子通道的活动　毛细胞上集中了按“闸门”启闭方式分类的所有三种“门控”离子通道，即机械门控、电压门控、化学门控通道（图2－15）。

图2－14　Corti器的生化及电环境

（1）毛细胞纤毛的机械门控通道：毛细胞排与排之间相邻纤毛的顶端由弹性微丝相连，称为“尖连接”（tip－link）。较高侧纤毛的尖连接处有机械门控通道，又称“机械通道”或“机械——电换能通道”。该通道在静息状态时有一定的开放率，允许相当数量的钾离子流过。离体毛细胞研究发现该通道在静息位置时的开放率为10%，而在体研究计算的开放率为57%。当纤毛向外侧偏斜时，通道开放，钾离子经该通道流入毛细胞增多；当纤毛向内侧偏斜时，通道关闭，钾离子经该通道流入毛细胞减少或中断。这样，毛细胞纤毛的机械通道就类似于一个可变电阻。由于纤毛的往复摆动跟随声音的周期，因此流经毛细胞的电流就按照纤毛随声波的摆动而受到调制，这就是换能器电流，而换能器电流在毛细胞侧膜上产生的电压变化就是感受器电位。机械门控的主要优点是速度极快，不需要第二信使等细胞内复杂生化过程的参与。毛细胞钾离子机械通道的启闭过程在10μs数量级，因此能够跟上20kHz或更高的频率。

图2－15　内、外毛细胞的声－电转换及离子通道的活动

（2）毛细胞底侧壁的电压门控和化学门控通道：外毛细胞的静息膜电位大约为－70 mV，内毛细胞约为－45mV。纤毛摆动时流经机械门控通道进入毛细胞的钾离子数量的变化调制了毛细胞的膜电位，使之发生去极化、超极化或复极化的交流变化。毛细胞底侧壁上主要的电压依赖性离子通道为K＋通道，随膜电位的变化而启闭。化学门控通道对细胞内外的离子浓度变化或对某些生化活性物质敏感。

①外毛细胞：底侧壁上占主导的有两类电压门控K＋通道，分别在膜电位为－90～－50mV和－35mV时被激活，使细胞内的K＋外流而使膜电位复极化，从而维持外毛细胞的静息膜电位和膜时间常数。后一种通道同时也是Ca2＋依赖性K＋通道。外毛细胞上还有一类非选择性阳离子通道，可被机械或化学因子激活而对Ca2＋、K＋、Na＋等阳离子通透，产生瞬态感受器电位（TRP），可能与毛细胞的内环境稳态调节有关。此外，还有与ATP、乙酰胆碱（Ach）受体关联的Ca2＋通道，被激活后引起Ca2＋内流而引发细胞内一系列生化反应。此外还有少量的电压依赖性Na＋和Ca2＋通道，其生理意义尚不甚明了。

②内毛细胞：底侧壁上有大量的电压依赖性K＋离子通道，分为快、慢两种。快通道介导的快电流类似外毛细胞的Ca2＋依赖性K＋电流，而慢通道介导的慢电流类似延迟整流电流。内毛细胞近底部的侧壁上有电压依赖性Ca2＋通道，该通道的开启和Ca2＋的流入触发毛细胞向突触释放兴奋性递质。

3.毛细胞的感受器电位　内毛细胞的静息膜电位为－45mV左右，在受声刺激时可产生直流和交流的电反应，即感受器电位。直流成分反映内毛细胞膜电位的去极化，最大振幅可达20～30mV。交流成分跟随声波周期的变化，称为“内毛细胞微音器电位”，是耳蜗微音器电位的组成成分，被内毛细胞侧膜的低通滤波特性衰减。由于直流成分为去极化电位，使交流成分表现出明显的不对称性，去极化反应大于超极化反应。此外，内毛细胞感受器电位的交流成分有敏锐的频率特性和明显的强度增长的非线性特性。

外毛细胞的静息膜电位在耳蜗底转为－84mV左右，在第3转约为－54mV。在受声刺激时也产生直流和交流的感受器电位，但其幅度比内毛细胞的小。由于外毛细胞的数目远远多于内毛细胞的数目（约3倍以上），因此用粗电极在胞外记录到的毛细胞感受器电位主要来自外毛细胞。外毛细胞感受器电位直流成分的大小和极性与刺激声频率和强度有关，在低于特征频率时，中、低声强刺激诱发的反应呈负值（出现超极化），高声强时直流成分变为正值（去极化）；而在特征频率时直流成分总是正值（去极化），不因声强而变。

（三）外毛细胞的电致运动和耳蜗放大器

人耳听觉有着极其精细的分辨力和动态范围。譬如，在1 000Hz的频率，人耳可以听到引起鼓膜振动仅相当于质子直径大小的声音；可分辨在20～20 000Hz范围内不同频率声音的音调，甚至灵敏到能够辨别频率相差不到1Hz的两个音调；可感受强度相差120dB（100万倍）的声音。由于Békèsy所观察到的由蜗隔被动机械特性决定的基膜行波的灵敏度和调谐的尖锐度与听神经的反应相差甚远，过去一直认为耳蜗的作用仅为被动地将声音机械振动能量转换为生物电能，形成神经冲动，而对声音的精细分辨是由听觉中枢完成的。

近30年来的研究已经证实，耳蜗内存在着一个被称为“耳蜗放大器”（cochlear amplifier）的对声音进行分析处理的主动机制，使耳蜗能达到与听神经反应相似的听敏度。“耳蜗放大器”这一概念是Davis于1983年提出的。1985年，Brownell报道了哺乳类动物外毛细胞在受到电刺激时胞体的长度能够发生与电刺激频率相同的快速伸缩变化，这一现象称为“电能动性”或“电致运动”（electromotility），这是耳蜗放大器的功能基础。

现已确认，哺乳类动物外毛细胞沿胞体长轴的快速伸缩运动受细胞膜电位控制，其伸缩的频率可高达几万赫兹（Hz），涵盖了耳蜗的听觉范围。这种快速运动只取决于膜电位的变化，亦即受控于外毛细胞的感受器电位，而与通过外毛细胞的换能电流大小无关，也不依赖于胞内ATP的存在。胞体伸缩运动的幅度可达细胞长度的5%，这种长度变化所产生的力量可推动数倍于外毛细胞自身的质量，电刺激后出现胞体伸缩运动的延迟约在100微秒以内。外毛细胞胞体的长短变化与肌细胞最主要的不同之处在于它是双向运动。当基膜的机械运动使外毛细胞顶部的纤毛向长纤毛一侧摆动时，细胞膜去极化，胞体缩短；而纤毛向相反方向摆动时，外毛细胞膜电位出现超极化，胞体伸长。外毛细胞胞体的这种伸缩运动产生的机械力可通过支持细胞传递到基膜，使基膜的机械振动得到额外的能量。近年，作为外毛细胞能动性物质基础的运动蛋白——快动蛋白（Prestin）已在分子水平得到确认（Zheng，et al.2000）。快动蛋白存在于外毛细胞侧壁的细胞质膜上，通过外毛细胞内的阴离子感受膜电位的变化，从而使快动蛋白自身的分子构型发生变化，由此改变外毛细胞侧壁的表面积，使外毛细胞发生沿胞体纵轴的伸缩运动。

目前一般认为耳蜗放大器的工作原理如下：声音通过鼓膜和听骨链的振动引发了基膜行波，使蜗隔的上下振动从蜗底向蜗顶方向传至对声音频率反应最大的部位。由于基膜和盖膜上下振动的支点不同，因此在Corti器网状板与盖膜之间就出现了剪切运动，使外毛细胞纤毛发生内外方向的摆动而产生感受器电位，后者通过外毛细胞侧膜的快动蛋白使外毛细胞发生沿胞体纵轴的伸缩运动，这种运动跟随声音的周期，能够产生足够的机械力作用在基膜上，使与刺激声频率相应的基膜上最佳反应部位附近的振动得到加强，这样就相当于将声音放大；同时，基膜振动的调谐也能变得非常尖锐（图2－16）。耳蜗放大器的这种工作原理在蜗隔上形成了一个“机械→电→机械”的正反馈环路，能够有效地克服基膜振动的阻尼并使振动增强。耳蜗放大器的工作有明显的频率和强度特性，即仅放大与刺激声频率相应的最佳反应部位附近的基膜振动，而且主要对低强度声有放大作用（可放大40dB以上），随刺激声强度增高，放大作用逐渐减弱。这样，耳蜗放大器不仅大大提高了耳蜗对阈值附近声音的感受能力，提高了耳蜗的频率分辨能力，也扩大了耳蜗对声音强度的感受范围。从上述的描述我们看到耳蜗放大器对不同强度的声音其放大系数不同，是一个非线性系统，因此，耳蜗的反应必然具有非线性系统的特性，如输入－输出函数曲线的非线性、两音抑制现象、两音或多音的相互调制畸变等。

图2－16　耳蜗放大器对基膜振动的放大作用

有人提出外毛细胞顶端的纤毛可能也参与耳蜗主动机制。在两栖类和鸟类等动物，外毛细胞的胞体不具备能动性，而其纤毛束在电刺激时具有快速摆动的能力，因此其耳蜗主动机制是由纤毛束的主动运动完成的。在哺乳类动物，在相当长的时间里未发现外毛细胞纤毛束的电能动性。最新的研究表明由钙离子介导的纤毛机械敏感性离子通道的电活动使哺乳类动物外毛细胞纤毛束具备电能动性（Kennedy等，2005），这些纤毛的快速摆动速率可高达数万赫兹。因此，外毛细胞纤毛束的能动性可能是耳蜗放大器的另一个动力源。

（四）内毛细胞的兴奋和听神经传入冲动的发生

听神经传入纤维几乎全部来自内毛细胞。基膜振动引起盖膜与网状板之间的剪切运动，使外毛细胞纤毛摆动而产生感受器电位，但内毛细胞的纤毛是如何受刺激的目前尚不明了。人们推测盖膜与内毛细胞之间的相互机械作用比外毛细胞的要间接得多，有可能是通过盖膜下间隙的液体来耦合。另一种可能是，声刺激引发的内毛细胞顶端的振动和由此引起的纤毛与盖膜下液体中的相对运动从而导致纤毛摆动，而盖膜下液体本身并不流动。

声刺激引起的内毛细胞纤毛向外侧摆动使纤毛尖连接处的K＋通道开放，大量K＋进入内毛细胞，使膜电位去极化，激活内毛细胞底部突触区的电压依赖性Ca2＋通道，Ca2＋离子内流使膜电位进一步去极化，触发兴奋性递质谷氨酸的释放，谷氨酸与听神经突触后膜上的谷氨酸受体结合，激活受体而使突触后膜上的Na＋通道开放，Na＋内流而产生兴奋性突触后电位，当该电位达到阈值时，听神经纤维便发放神经冲动。当内毛细胞纤毛向内侧摆动时，尖连接处的K＋通道关闭，细胞膜电位超极化，递质释放减少。上述过程是跟随声波周期而交替进行的，内毛细胞的兴奋发生在基膜上移使纤毛向外偏斜的半个周期，神经冲动的发放因此也发生在此半个周期之内，这就是听神经反应的“锁相”现象。此外，特定的听神经纤维对特定频率的声音反应最灵敏（这特定频率就是该听神经纤维的“特征频率”，英文缩写为“CF”），而对特征频率以外的声音反应灵敏度随该声音频率与特征频率间隔的增大而变差，这就是听神经反应的“频率调谐”现象。

内毛细胞与听神经传入纤维之间的神经递质为谷氨酸，听神经纤维在耳蜗的谷氨酸受体有离子型和代谢型两种，分别为NMDA和AMPA受体。

（五）耳蜗传出神经对耳蜗生理活动的影响

耳蜗传出神经纤维自脑干的上橄榄复合体发出，其中内侧橄榄耳蜗束（MOC）直接与外毛细胞底部和外侧壁形成突触；另一分支为外侧橄榄耳蜗束（LOC），在内毛细胞下面与传入神经纤维形成突触。外侧橄榄耳蜗束的功能尚不清楚，而内侧橄榄耳蜗束已被证实能够抑制外毛细胞的功能活动，从而影响耳蜗的听敏度。

内侧橄榄耳蜗束的主要神经递质为乙酰胆碱（Ach），而突触后膜（外毛细胞膜）上的受体主要为N型的α9和α10。内侧橄榄耳蜗束兴奋时释放乙酰胆碱，引起外毛细胞的Ca2＋离子内流，后者激活Ca2＋依赖性K＋通道，引起K＋外流而使外毛细胞超极化，降低外毛细胞的兴奋性和电致运动的能力。由于乙酰胆碱增大外毛细胞膜的电导，使外毛细胞感受器电位增大。

因此，内侧橄榄耳蜗束兴奋时对耳蜗生理活动的影响表现为灵敏度下降以及使反应变为线性。具体地说，使基膜振动和听神经复合动作电位（CAP）幅度减小、耳声发射减弱，但耳蜗微音器电位（CM）幅度增大。近年发现内侧橄榄耳蜗束对耳蜗生理活动的影响可分为快、慢两种效应，快效应的时程为10ms左右，而慢效应的时程长达几十秒以上。耳蜗传出神经对耳蜗生理活动影响的意义还不十分明确，一般认为：①能够增进耳蜗在噪声环境中对信号的提取能力；②控制耳蜗的机械状态而保持良好的灵敏度；③降低强声对耳蜗的损伤；④提高听觉的分辨力。

听神经进入脑干后终止于耳蜗核，每侧耳蜗核发出交叉和不交叉的纤维与耳蜗传出神经的神经元形成突触联系。因此，耳蜗的传入和传出神经在脑干水平形成了反馈环路，一般认为这是一个负反馈。近年发现，向对侧耳给予声刺激能够兴奋内侧橄榄耳蜗束而抑制同侧耳的耳声发射，利用这一现象，在临床听力学检查中可以检测耳蜗传出神经系统的功能，以助蜗后病变的鉴别诊断。