1 吹灌封三合一简介吹灌封三合一是指吹瓶（Blow）、灌装（Fill）、封口（Seal）三合一工艺（简称BFS工艺），是一种无菌包装工艺。这一工艺使制瓶、灌装、封口三种操作均在无菌状态下的同一工位完成。BFS工艺的流程非常简洁，即通过高温高压的挤出过程，使塑料达到无菌的状态，随即在同一工位完成容器的生产、灌装以及封口过程。这就是BFS工艺可以实现无菌灌装的基本原理[1]。 BFS工艺在制药工业应用于大容量注射剂、小容量注射剂、滴眼液等无菌产品包装[2]。 2 法规要求[3]2010修订版《药品生产质量管理规范》附录1“无菌药品”第5章吹灌封技术的要求如下： 第十七条：吹气、灌装、密封（简称吹灌封）系统是一套专用机械设备，可连续操作，从将热塑性材料吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。 第十九条：因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 3 BFS工艺流程BFS工艺流程如图1所示。  图1 BFS工艺流程 三合一设备吹瓶、灌装、封口工作过程分解示意，如图2所示。 BFS工艺强调的是对产品生产过程中的无菌控制，包括从配液开始到灌封结束后全过程对生产环境、无菌过滤、在线清洗、在线灭菌等条件的实现，如何确保这些条件满足要求，在许多文献和《无菌药品生产及检查指南》中也有专门的篇章介绍。由于设备是动态运行的，且该类设备的控制要素很多，如何在实际运行中控制和保证产品质量就显得尤为重要。 我公司在2002年引进意大利的Brevetti Angela（百瑞安洁）公司一条BFS生产线，用于生产大容量注射剂产品，一直运行至今，也是国内极少数早期成功引进国外BFS技术，并且是长期大规模应用到实际生产中的唯一厂家，在长达十多年的应用中，积累了大量的BFS工艺实际应用经验。本文重点讨论BFS工艺在大容量注射剂生产方面的实际应用与产品质量保证问题。  图2 制瓶到出瓶过程分解示意图 4 三合一设备实际应用介绍4.1 设备介绍4.1.1 设备参数 三合一设备参数如表1所示。 表1 三合一设备参数  4.1.2 设备主要组成 三合一设备是自动化程度较高的设备，设备正常运行涉及多项条件，都会影响到产品质量和成本控制问题。三合一设备主要由以下几个系统构成： 4.1.2.1 运行动力控制系统 （1）液压系统：主要用于设备运行的驱动，例如主模具机构从挤出位置到灌装位置的传送，主模具和头部成型模具的闭合和打开，尾部拉废料装置的提升和下降等机械运动。 （2）气动系统（可分为两个子系统）： 1）通用空气系统：主要用于进行气动元件，如气缸、阀门的运作； 2）洁净空气系统：空气采用了无菌过滤，主要用于塑坯的支撑空气、瓶体成型空气、药液灌装系统的空气。 （3）真空系统：用于瓶体成型时模腔排气、灌装管路剩余液滴的吸除。 （4）冷却系统：用于对液压系统的冷却、对模具的冷却。 （5）层流净化系统：灌装工位的灌装嘴及瓶口在A级层流控制下。 （6）加热系统：包括对挤塑筒加热、挤塑头模加热、塑坯切刀加热。 （7）自动控制系统：包括对各类检测元件、控制元件、处理元件、安全等的控制。 4.1.2.2 生产运行系统 （1）塑坯挤出系统，包括塑粒供应仓、挤塑筒、挤塑头模。 （2）塑坯控制系统，包括挤塑头模升降装置、塑坯切刀。 （3）制瓶模具，包括头模、身模、底模、尾模。 （4）灌装芯轴控制系统，包括芯轴升降直线式电动机、灌装芯轴。 （5）药液灌装定量系统，采用药液无菌过滤，包括终端过滤、缓冲罐、隔膜阀组等。 （6）尾部成型，包括定位拉杆、尾部冲模。 （7）头部废料切除，包括热切刀。 （8）在线灭菌SIP和在线清洗CIP系统。 4.2 产品质量要求BFS工艺生产的大容量注射剂产品质量要求如表2所示。 表2 产品质量要求  产品质量需要对内在质量、外在质量同时考虑，不管是内在质量还是外在质量，都必须依靠对生产过程中生产设备本身良好的运行控制来实现。 5 三合一设备如何保障产品质量5.1 常见的产品外在质量问题产品外在质量问题描述如图3所示。 产品外在质量关联要素如表3所示。 产品外在质量不良所产生的负面影响包括：产生废品、使用不良、外观观感差、影响后续加工、影响运输等。良好的产品外在质量是生产合格产品的保障。如果在生产过程中，不能保障合格的外在质量，会造成废品率高、成本增加，并对后续生产埋下质量安全隐患。 5.3 设备自身组成与对应功能模具部分组成及功能如表4所示，成型瓶和模具组成对照如图4所示。 制瓶挤塑总成组成及功能如表5所示，制瓶挤塑总成组成及各段温度控制示意图如图5所示。  图3 外在质量问题示意图 表3 产品外在质量关联要素  表4 模具部分组成及功能  图4 成型瓶和模具组成对照 表5 制瓶挤塑总成组成及功能   图5 挤塑总成组成及各段温度控制示意图 灌装机构组成及功能如表6所示，灌装总成示意图如图6所示，单支灌装芯轴结构示意图如图7所示。 表6 灌装机构组成及功能  图6 灌装总成示意图 图7 单支灌装芯轴结构示意图 脱模挂瓶机构组成及作用如表7所示。 表7 脱模挂瓶机构组成及作用 5.3 设备运行引发产品外在质量问题及解决办法设备运行引发产品外在质量问题及解决办法如表8所示。 表8 设备运行引发产品外在质量问题及解决办法 当然，对于设备各运行参数的合理确定，包括如合模速度、灌装速度、模具转移速度等，也是设备运行流畅获得合格产品的关键。 5.4 设备对内在产品质量的保障产品内在质量问题包括：澄明度差、未做到相对无菌。 产品内在质量问题关联要素如表9所示。 表9 产品内在质量问题关联要素 产品内在质量不良的直接后果就是生产出废品。 良好的产品内在质量是生产合格产品的基础，若没有合格的内在质量，就会出现成批报废情况，无从谈起生产合格药品。 产品内在质量保障，主要受设备的CIP/SIP系统执行、灌装区域的层流保护、药液的无菌供应这三方面影响。 5.4.1 在线清洗和在线灭菌 由于BFS灌装系统组成包括物料供应管路、抽真空管路、洁净压缩空气管路以及相配套的阀门、缓冲罐、过滤器等，为了满足大容量注射剂的安全生产，必须对所有管路的所有环节和节点能够实现无盲区、无死点、全覆盖的在线清洗和在线灭菌。 由于系统支路较多，必须进行合理的清洗和灭菌路线设计，确保所有支线能够达到理想的清洗和灭菌效果，但又不对其他已经清洗和灭菌的管线及配套设施产生负面影响。 在线灭菌时，整个系统在各关键支管末端，特别是可能形成末端冷点处，设计安装多个温度检测点，在各支管轮流接通进行清洗和灭菌时，确保所有部位能够达到最终效果，满足F0值要求。CIP和SIP管线流程示意如图8所示。 图8 CIP和SIP管线流程图 5.4.2 层流控制及检测 BFS系统作为无菌灌装技术，其C级背景下的A级层流保护是极其重要的一环，由于设备在运行时，在设备内部实际上是一个相对半封闭但气流紊乱的空间，不可避免地出现粒子的飞溅，所以在灌装位置对灌装嘴以及待灌装的瓶口的气流保护尤为重要。特别是灌装嘴下部还需要局部插入瓶口内，所以对灌装嘴的保护特别要重视，对层流保护的完好性以及应用极其重要，如果层流保护在BFS系统应用上不起作用，那么对于BFS工艺来讲就是空谈。那么，下面就重点阐述如何保障层流系统正常运行以及如何确认系统完好。 层流保护的要点是：洁净的气流、正确的气流流向、满足需求的气流流速这三方面。 （1）洁净的气流：在层流保护下的气流采集的是C级背景下的空气，在风机的作用下，经过高效过滤装置，最后作用于所需要保护的区域范围内。 对于该高效过滤装置，需通过对前后压差以及对层流保护区域的粒子等A级区的多项指标检测来确认其完好性。 （2）正确的气流流向：灌装层流保护罩是一个独立的半封闭区域，洁净气流在罩内形成相对设备内部的正压保护，并通过灌装嘴出口，对下方的灌装区域形成层流保护，这样在灌装嘴回缩入层流罩正常等待时，以及当塑瓶转移到灌装区域时灌装嘴伸出层流罩并进行灌装时，气流经过层流罩出口与灌装嘴之间的间隙，气流流速更大，加强对灌装区域的保护。 对于层流流向，主要是在设备设计制造阶段来实现，并可以通过发烟装置来确认。 （3）满足需求的气流流速：A级层流保护要求风速能够达到0.36～0.54 m/s，这个条件主要由设备所配备的风机以及终端高效过滤器的工作状况来实现。 对气流流速，可以采用风速计来直接进行检测确认。 （4）由于该层流保护区域是在动态工作区域，并所处环境湿度比较大，经常接受到在线灭菌时高温高湿影响，所以在日常使用中要注意其完好性，通过定期检测确认一个比较合理的维护周期。 5.4.3 无菌过滤灌装系统 由于BFS系统的灌装需要达到无菌目的，所以对该系统的管理重点就是终端过滤和CIP/SIP。其中，终端过滤的保障，就是利用设备的完整性测试功能，对安装在设备上的终端过滤器进行完整性检测。由于整个系统必须按照经过确认的清洁规程进行清洗和灭菌，所以过滤器需要经常在密闭的容器中通过高温清洗消毒，通过完整性检测功能，确认过滤器完好，是产品无菌保障的一环。无菌灌装过滤系统组成如图9所示。 6 三合一设备确保正常运行、生产合格产品的要求设备日常操作要求： （1）确保各加热功能正常，包括挤塑筒、挤塑头、塑坯切割等。 （2）确保在线清洗、在线灭菌符合GMP要求以及无菌药品生产保障。 （3）确保药液终端过滤正常，符合GMP要求以及无菌药品生产保障。 图9 无菌灌装过滤系统组成 （4）设备物料输送系统无泄漏。 （5）设备液压系统、压缩空气系统保持稳定，无跑冒滴漏，并能提供足够动力。 （6）设备的冷却系统提供足够的冷量供应，确保需要温度保持的对象如液压系统、模具系统在正常的工作温度范围之内。 （7）真空系统提供足够的真空，能够保证制瓶和灌装需求。 （8）制瓶成型组成能够确保获得符合标准的容器。 BFS装备作为一种全自动的制药生产设备，本身具有几十个控制点，涉及到上百个控制参数，并涉及到液压、气动、真空、冷却、自控等控制系统，涉及到挤塑、制瓶、灌装、封口、清洗灭菌、模具运行等功能系统，要想运行正常的话，需要对这些控制和功能系统进行良好保障，方可生产合格产品，任何一个环节的运行不良，都会造成生产运行不良，从而出现设备故障、产品不良、废品增加等负面影响，需要操作和维护人员不断研究和掌握，在确保设备各方正常的情况下，根据产品类型，按照最佳参数进行运行，方可长期、稳定、可靠地投入生产。 7 三合一设备的推广应用尽管BFS工艺在无菌灌装方面具有明显的优势，并且在国内已经用于滴眼剂、小容量注射剂等方面，但在大容量注射剂的使用方面国内推广还是存在以下问题： （1）对BFS设备技术的消化吸收不足，如对该项技术没有整体的认识，对于对照法规要求，落实到实际技术设计和应用方面并结合全自动化的运行控制，还存在差距。 （2）对系统配套的技术要求理解不够，对设备的全方位的控制与生产合格产品的关联方面，还有认识方面的不足。 （3）国内目前仿制生产的BFS装备体积庞大，特别是自动控制系统部分还有差距，需要提高对先进的控制元件、模块化设计、集成电路等方面的技术的掌握和应用能力。 （4）三合一设备作为自动化程度较高的装备，要求人员既能够熟练操作设备，又能够掌控产品质量，还能够处理运行中的突发问题，所以对人员素质、人员的稳定性等要求都很高。 8 结语三合一无菌灌装设备广泛应用在塑料包装的最终灭菌产品、无菌产品等生产领域，其无菌稳定性良好、交叉污染几率小、生产成本和管理成本低等优点，受到无菌制药、医疗器械、生物制剂生产厂家的高度关注，被应用于高端的以及相关特殊领域的药品制造。 三合一无菌灌装设备技术要求高，控制多，与产品质量关联度大，需要设计、制造、应用这三个领域的工程技术人员共同携手，才能更顺利地推广和应用BFS工艺。 |
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