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确认与验证，从企业到药监，同一个问题会有不同的解读，但不管结果如何，最终都是基于对产品的理解。确认与验证，我们不只是知道要怎样做，更应该知道为什么这么做，还有没有其他更好的方法，还有没有其他风险。 知药学社原创整理与点评国家局飞行检查缺陷项系列，本期针对确认与验证缺陷项进行整理和展开讨论，希望借助其他企业的飞行检查缺陷项给读者以借鉴。 1、产品工艺验证不符合要求 现场检查发现企业生产的盐酸小檗碱7种批量，但仅对其中3种批量进行验证。 点评：确认与验证附录第十九条规定，…工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。所以，任何使用新批量进行商业化生产前均应进行工艺验证，盐酸小檗碱片增大生产批量或减小生产批量对制粒后、混合后颗粒的均一性产生影响，应进行工艺验证。2003版药品生产验证指南中提到批量大小变化小于等于10%，属于较小变动，一般不需再验证！ 2、产品验证不符合要求
（1）痛风舒片混合粉实际生产批量与工艺验证批量不一致。 点评：GMP第一百四十九条规定，应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。确认与验证附录第二十二条规定，工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。怎么个死法，任选一条！ （2）氨咖黄敏胶囊总混质量均一性验证未确认取样位置和取样量。
点评：确认与验证附录第二十五条规定，工艺验证方案应当至少包括以下内容：…
（十） 取样方法及计划；应在工艺验证方案中明确氨咖黄敏胶囊总混质量均一性取样计划，包括取样位置、取样点数量、取样量、取样工具等，并根据取样点位置对样品进行编号，以便检验结果的追溯。按照2015版中国药典0941含量均匀度检查法执行，取上中下各取3个样品+中心点，共10个样品。
（3）五维他口服液验证批未体现取样检测情况，缺失部分过程；未按要求检测配料的样品性状、相对密度和主药含量，报告中也无含量检测数据。 点评：GMP第一百四十八条规定，确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。
（4）痛风舒片工艺规程的变更无相关研究数据或验证数据支持。 点评：GMP第一百四十二条规定，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。通过变更控制，确保生产工艺始终处于验证状态。
3、工艺再验证（批号：20130902、20140201、20140202）产品未进行质量评估和稳定性考察，企业整改仅对相关人员进行了《留样管理规程》和《产品持续稳定性考察管理规程》的培训和考核。解郁安神颗粒原批量为10万袋，企业进行了工艺再验证（批号：20130902、20140201、20140202），于2015年7月变更批量为20万袋。上述三批产品未进行质量评估和稳定性考察，不足以支持进行批量变更。 点评：GMP第二百三十六条规定，某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。因变更发起的工艺验证，则需要对工艺验证批次产品进行稳定性考察；周期性工艺再验证批次可不进行稳定性考察，前提是企业每年已考察至少一批产品！ 4、未对解郁安神颗粒干膏粉的贮存时限（企业规定贮存期6个月，复验后可再贮存6个月）进行验证。企业整改仅对历史检验记录数据的水分、微生物进行回顾分析，未制定干膏粉贮存时限验证方案进一步对干膏粉有效指标（如含量）进行考察。
点评：第一、GMP第二百三十二条规定，持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。所以应对解郁安神颗粒干膏粉的贮存时限进行验证。 第二、企业除对历史批次的水分、微生物检验数据进行回顾分析，评估对放行解郁安神颗粒干膏粉用于制剂生产的可接受水平外，还应制定干膏粉贮存时限验证方案并实施，同时规定在未完成干膏粉贮存时限验证前，现有郁安神颗粒干膏粉放行程序，如生产使用前按照复验项目进行检验。
5、未制定中药饮片的炮制规程、批量范围，制远志（批号：J160101，批量179.6kg；J160102，批量19.6 kg）生产记录中显示干燥、煎煮、辅料计算均与药典要求不一致。企业整改已制订了远志、柴胡、酸枣仁、甘草等药材的饮片炮制规程，炮制方法与中国药典2015年版一致，计划后期做三批炮制药材的工艺验证，但未完全落实。 点评：第一、GMP第一百六十八条规定，每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。中药饮片附录第四十三条规定，…（二）制定每种中药饮片的生产工艺规程，各关键工艺参数必须明确，如：中药材投料量、辅料用量、浸润时间、片型、炒制温度和时间（火候）、蒸煮压力和时间等要求； 第二、中药饮片附录第五十一条规定，中药材和中药饮片应按法定标准进行检验。如中药材、中间产品、待包装产品的检验结果用于中药饮片的质量评价，应经过评估，并制定与中药饮片质量标准相适应的中药材、中间产品质量标准，引用的检验结果应在中药饮片检验报告中注明。 第三、制定工艺规程后，若该品种近期无商业化生产计划，可以不做工艺验证，但确保在该品种商业化生产前完成3批（合格的）工艺验证。 6、直接接触药品的容器未经批准、未验证用于部分批次的产品生产。检查期间，该公司已启动召回程序，对两批产品进行召回。 点评：第一、GMP第一百零六条规定，原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。故这条缺陷的提到的“未经批准”，有可能是未经质量部批准！
第二、GMP第一百四十二条规定，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。当然，这条缺陷的提到的“未经批准”，也有可能是未经药品监督管理部门批准！而且未按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》执行相关验证和研究。 7、盐酸头孢甲肟与无水碳酸钠混合验证时，仅提供了两批产品（180301、180302）的验证数据，且无不同时间点、不同取样点的描述，对数据分析不全面。 点评：第一、确认与验证附录第二十四条规定，企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
第二、工艺验证方案应明确氨咖黄敏胶囊总混质量均一性取样计划，包括取样位置、取样点数量、取样量、取样工具等，根据取样点位置对样品进行编号，以便检验结果的追溯，并对所有检测数据进行分析。 8、确认与验证存在问题。 （1）胶囊剂生产线对自有品种柏花草胶囊、灵芝胶囊进行了清洁验证；在增加委托生产品种后，仅对共用可行性开展了评估，未考虑罂粟壳、麻黄的属性及可能带来的交叉污染风险，未开展相应的风险评估及清洁验证；未采取相应的控制措施如阶段性生产或指定特殊药品专用生产设备等。 点评：确认与验证附录第四十五条规定，当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时， 应当对最差条件产品的选择依据进行评价， 当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。故在一条生产线增加生产品种前，首先进行共用设备可行性评估，其次应评估新增品种后是否产生了“新的最差条件”，如果产生了，则需要进行清洁验证。
（2）消炎止咳胶囊现行工艺规程中对直接入药的生粉规定进行灭菌，灭菌方法有两种：CO60幅照灭菌和湿热灭菌。企业进行了湿热灭菌方式的工艺验证，但未对灭菌方式是否对产品质量造成影响开展评估，未根据验证开展情况对工艺规程进行修订。 点评：GMP第一百四十二条规定，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。Co60辐照灭菌与湿热灭菌属于两种不同灭菌原理的灭菌方式，按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》分类，此类变更属于Ⅲ类变更，可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证工作。
9、未按要求开展工艺验证。企业未开展接骨续筋片50万片前处理提取及制剂工艺验证、未开展女宝胶囊150万粒前处理及提取工艺验证，女宝胶囊制剂100万粒、50万粒制剂工艺验证。 点评：确认与验证附录第十九条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。故批量变更应进行工艺验证！
10、2016年解郁安神颗粒生产批量在4万袋基础上增加12万袋批量，未进行变更控制，未开展风险评估和工艺验证。 点评：第一、产品生产批量增加企业内部未按变更控制进行管理；第二、确认与验证附录第十九条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。4万袋变更为16万袋，远超过原批量的10%，应进行工艺验证！
11、口服液体生产线的清洁规程、清洁验证、清洁操作不能保证清洁效果。口服液体生产线配液系统的清洁验证未综合考虑取样位置、取样方法、残留物检验方法灵敏度、多批连续生产的最差条件等，不能证实其清洁效果。生产设备清洁操作规程不合理，现场发现灌轧室内已清洁的输料管道口有料液残留。 点评：确认与验证附录第四十一条规定，验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。故清洁验证应考虑生产过程中the worst case，取样点应考虑最难清洁的位置，任何残留限度标准均应以目测洁净为前提，抛开了这个前提，即使清洁后残留检测结果在可接受范围内，那视为清洁失败。
12、企业生产用提取设备与生产批量不匹配，工艺验证选择的控制指标不合理，无法对提取效果进行有效评估和对中间体质量进行有效控制。 （1）苏菲咳糖浆（180401批）批生产记录中百部投料量为30kg，使用3立方米提取罐（设备编号：104072、容积3000kg）进行渗漉；大肠埃希菌菌种没有相应的销毁记录；参芪五味子糖浆批投料量分别为五味子18kg、党参9kg、黄芪18kg、酸枣仁4.5kg，四味药材分别渗漉，与提取车间渗漉用设备（2立方米渗漉罐1个、3立方米提取罐2个、6立方米提取罐2个）不匹配。 点评：GMP第七十一条规定，设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。论设备设计、选型的重要性！
（2）企业苏菲咳糖浆中间体工艺验证报告（编号：TS-YZ-0576-1）中仅对百部流浸膏、桑白皮流浸膏中间体的外观、微生物限度进行检查。 点评：确认与验证附录第十九条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。故苏菲咳糖浆中间体工艺验证应按照其中间体质量标准进行全检，才能证明现有生产工艺能够持续生产出符合预定用途和注册要求的苏菲咳糖浆中间体。
13、未对板蓝根片生产工艺进行定期再验证，未开展板蓝根稠膏储存时间验证。 点评：第一、GMP第一百四十四条规定，确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。故应对板蓝根片生产工艺进行定期再验证！
第二、GMP第二百三十二条规定，持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。故应对板蓝根稠膏储存时间进行验证！ 14、确认与验证工作存在问题 （1）未对变更的主要工艺参数进行确认，如熊胆汁投料量由150kg变更为140-160kg、热烘干燥时间由48h变更为48-60h、干燥后收率由大于9%变更为7%-12%； 点评：第一、2003版药品生产验证指南中提到批量大小变化小于等于10%，属于较小变动，一般不需再验证！
第二、原料药附录第二十八条规定，生产操作：…（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。故制定工艺规程中关键工艺参数时候，不应该“拍脑袋”决定。 第三、干燥后收率由大于9%变更为7%-12%，检查员应该查看该变更的变更控制记录，变更理由是什么？以往批次是否存在收率低于9%？如果存在，是否进行了偏差调查？如果不存在，直接进行变更，说明理由，不需要验证，我可以接受。 （2）冻干机组未进行清洁验证，混合过滤设备及管道的清洁未进行验证； 点评：确认与验证附录第三十八条规定，为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。故清洁验证的对象应涵盖所有与产品直接接触的设备。
（3）新增设备NFFGX-50型全自动粉剂灌装压塞旋（轧）盖机未进行确认及备案； 点评：GMP第一百四十二条规定，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。故新增设备，企业应按变更控制执行，若新增设备为直接影响系统，则应进行设备确认，新增关键生产设备还应备案。
（4）企业现行熊胆粉生产工艺规程（冷冻干燥15kg批）（1103.003-01）熊胆汁投料量为140-160kg，但是部分批次熊胆汁投料量增加（批号171201、171202、171205、171208、180101、180105投料量为170kg，批号171210投料量为178kg，批号171203、171204、171206、180104、180105投料量为180kg），企业未进行工艺验证。 点评：GMP第一百四十二条规定，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
（5）原料熊胆汁的冷链运输条件、储存期限未经过确认。 点评：第一、确认与验证附录第三十四条规定，对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）要求。故应对有特殊储存条件的产品进行运输确认，运输确认应模拟最差运输条件！
第二、GMP第二百三十二条规定，持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。故应对物料储存期限应进行确认，除非每次物料使用前进行全检。 15、药液除菌过滤系统除菌过滤器采用离线方式灭菌后安装，未采取单向流保护措施，未对循环除菌过滤时的最大过滤容量进行验证确认。 点评：第一、无菌药品附录第十三条可以看出，B级背景下的A级为直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；故应该设置层流保护。
第二、按照无菌药品附录第七十五条规定，非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。故应当对除菌过滤时的最大过滤容量进行验证确认，可参考2018年10月01日施行的《除菌过滤技术及应用指南》。 16、《滤芯管理规程》（编号：PD0014，第01版，2013.01.19生效）规定，药液配制粗滤用的钛棒滤芯、药液配制冗余除菌过滤用0.22μm聚醚砜滤芯、药液配制终端除菌过滤用的0.22μm聚醚砜滤芯在每批使用后清洁灭菌，可重复使用，更换周期分别为每年、每5批和每5批；规定滤芯专用，但未明确是生产区专用、还是生产线专用还是品种专用。抽查2区《滤芯使用记录》（编号：PD0014-R01-01）显示0.22μm聚醚砜滤芯分生产区使用，每做5批产品更换，未区分品种，且2区存在共线生产激素与非激素产品情况，企业未出示滤芯清洁验证报告。 点评：第一、原料药附录第九条规定，难以清洁的设备或部件应当专用。此条款中的“专用”，是指品种专用。
第二、无菌药品附录第七十五条规定，非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：…（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。故除菌过滤器不建议重复使用，如重复使用应当进行验证。 17、现场检查发现企业正在编造批量为48万袋的复方板蓝根颗粒（15g）工艺验证方案及报告。 点评：GMP第四条规定，企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。若是高层授意，无解！
18、藿香正气丸总混用EYH-6000型二维运动混合机最大装载确认用2个品种3批药粉（2批木香顺气丸和1批藿香正气丸）进行确认，不合理。2014年进行的藿香正气丸工艺验证确定的总混物料平衡接受标准为99%-101%，不合理。 点评：确认与验证附录第十八条规定，应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。原则上，混合机最大装载确认应使用3批同一物料，总混物料平衡标准应该设置为100%，难道混合机具有真空干燥功能？
19、炎可宁片未见工艺验证资料，企业自实施新版GMP以来，未开展工艺验证。 点评：确认与验证附录第十九条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。一条药品生产线在GMP认证时可完成该生产线部分品种的工艺验证，但是其它品种商业化生产前应进行工艺验证，并向当地市局提供3批工艺验证产品样品。
20、工艺验证存在问题 该企业于2015年11月对胞磷胆碱钠注射液生产批量放大及工艺时限延长等变更开展了两批（批号：151101、151102）工艺验证工作，验证批次不足，验证参数覆盖不全。 （1）《胞磷胆碱钠注射液工艺验证报告》，对生产批量由10万支增至15万支进行验证，未对产品在水浴灭菌器中的装载数量及装载方式进行确认。 点评：无菌药品附录第六十六条规定，应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。所以，最终灭菌产品胞磷胆碱钠注射液生产批量由10万支变更为15万支，需进行工艺验证外，应对水浴灭菌器新的装载方式进行确认，主要包括热分布确认、热穿透确认及生物指示剂确认。
（2）《胞磷胆碱钠注射液工艺时限验证报告》，仅对存放0、8、10、12小时的产品进行无菌检测，未对有关物质等质量指标进行考察。 点评：确认与验证附录第十九条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。而且，胞磷胆碱钠注射液药典贮藏条件为遮光，密闭保存，可见该产品易受环境空气及光照度影响，工艺时限越长可能会因人员操作疲劳、生产环境等因素增加了注射液染菌的风险，也有可能会影响产品有关物质及含量等质量指标。
21、该企业2008年10月进行的病毒灭活效果实验报告显示肌氨肽苷注射液半成品使用5000道尔顿超滤，而现行工艺病毒灭活使用8000道尔顿超滤。现行病毒灭活工艺未进行验证。 点评：GMP第一百四十二条规定，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。该企业在工艺病毒灭活工艺中增大了超滤器道尔顿的数量，相当于降低了工艺病毒灭活的能力，应该对该病毒灭活工艺进行验证。
22、胞磷胆碱钠注射液工艺规程显示该品种有30万ml、50万ml、80万ml、100万ml、130万ml、140万ml、150万ml、160万ml等8个批量，企业只进行了130万ml、137万ml批量各一批的工艺验证（验证编号：V-T-04-C18）。实际生产的110万ml和158万ml批量未进行工艺验证，且该两个批量不在工艺规程中。 点评：确认与验证附录第二十一条规定，采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。一条药品生产线在GMP认证时可完成该生产线部分品种的工艺验证，但是其它品种商业化生产前应进行工艺验证，并向当地市局提供3批工艺验证产品样品。
23、验证存在不足，具体如下： （1）规格为2ml:250mg和1ml:100mg的利巴韦林注射液同时在三、四两个车间生产，但规格为2ml:250mg的利巴韦林注射液未在四车间进行工艺验证，规格为1ml:100mg的利巴韦林注射液未在三车间进行工艺验证。 点评：GMP第一百四十二条规定，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。所以在不同生产线生产，等同于生产设备、生产环境（或厂房）发生了变更，应当进行工艺验证。
（2）共线生产的清洁验证，未按最难清洗、活性毒性最大、剂型最小的原则在全部生产品种中选择代表品种。残留量的检测方法学验证中，未做最低检测限验证。未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。 点评：第一、确认与验证附录第四十五条规定，当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。
第二、未按照2015版中国药典9101 药品质量标准分析方法验证指导原则进行残留量检测限的验证。第三、培养基灌装后的清洁验证，这个我也无能为力，期待专家解答！ （3）未对位于杜甫巷厂区的两台高效液相色谱仪进行计算机化系统验证。 点评：计算机化系统附录第十七条规定，计算机化系统的变更应当根据预定的操作规程进行，操作规程应当包括评估、验证、审核、批准和实施变更等规定。计算机化系统的变更，应经过该部分计算机化系统相关责任人员的同意，变更情况应有记录。故新增仪器设备企业应执行内部变更控制程序，高效液相色谱仪按照GxP评估属于关键系统，应进行验证。
24、该企业滴眼剂瓶的密封件采取瓶嘴与瓶盖旋盖方式密封，未进行微生物浸入试验，未验证包装容器完整性。 点评：无菌药品附录第七十七条规定，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。无菌药品包装容器的密封性应包括微生物侵入试验、密封性测试。
25、该企业滴眼剂瓶进行环氧乙烷灭菌时，采用三层聚酯塑料袋密封包装，未验证包装形式及材料对环氧乙烷气体灭菌效果的影响。 点评：无菌药品附录第六十三条规定，任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。暂且不说环氧乙烷具有穿透能力强的特点（曾看到一份研究报告，在一定条件下，环氧乙烷可穿透50层聚氯乙烯薄膜），环氧乙烷灭菌效果验证应结合物理检测手段和生物指示剂来综合判定，且还应确认所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。
26、涉嫌验证数据造假。液体一车间D生产线培养基无菌模拟灌装试验与个别产品批生产记录时间重叠，如培养基无菌模拟灌装试验再验证报告 （VR-PV004-03和VR-PV004-04）中，灌装机A级层流尘埃粒子在线监测时间分别与珍珠明目滴眼液（批号15040407）和硫酸新霉素滴眼液（批号15100401）的灌装时间重叠。 点评：GMP第四条规定，企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。培养基无菌模拟灌装试验与个别产品批生产记录时间重叠，这是一边生产药品一边培养基模拟灌装吗？从操作角度，我只能说这是高手；从风险角度，这不可接受！
27、未进行地巴唑片工艺验证和计算机系统有效验证工作：（1）该公司未按照计算机化系统验证及确认与验证附录要求开展相关培训、文件制定及实施工作。 点评：计算机化系统附录第五条规定，计算机化系统生命周期中所涉及的各种活动，如验证、使用、维护、管理等，需要各相关的职能部门人员之间的紧密合作。应当明确所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限，并接受相应的使用和管理培训。计算机化系统附录第十七条规定，计算机化系统的变更应当根据预定的操作规程进行，操作规程应当包括评估、验证、审核、批准和实施变更等规定。计算机化系统的变更，应经过该部分计算机化系统相关责任人员的同意，变更情况应有记录。计算机化系统附录于2015年12月1日正式施行，企业应及时组织相关人员进行培训，并按要求实施验证。
（2）该公司2015年前未按产品开展工艺验证，2015年GMP认证时片剂剂型选取维生素B1进行了工艺验证，未进行地巴唑片的工艺验证。 点评：确认与验证附录第十九条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。因此，每一个品种的生产工艺应进行工艺验证，每个生产工艺的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
28、生产管理不到位，缺少必要的工艺控制。胸腺肽药品的生产未按照多组分生化药品的技术要求开展病毒灭活/去除、热变的验证工作；未根据多组分生化药品的特性，研究设定不同工序的工艺时限。 点评：生物制品附录第四十八条规定，应当采用经过验证的工艺进行病毒去除或灭活处理，操作过程中应当采取措施防止已处理的产品被再次污染。
29、未对胸腺肽产品的活性组分的含量、活性（活力）、活性组分的收率等进行方法学验证。 点评：GMP第一百三十九条规定，企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。只有使用经确认或验证的检验方法检测的结果才具有可信度。
30、冻干粉针剂生产线长期未进行培养基模拟灌装试验。该企业冻干粉针剂生产线最后一次培养基模拟灌装试验时间为2014年1月13日，之后未按规定至少每半年进行一次培养基模拟灌装试验，无菌控制能力难以保证。 点评：无菌药品附录第四十七条规定，无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行 3 次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行 1 次，每次至少一批。由于无菌检查的局限性，企业应按每班次半年至少进行1次培养基模拟灌装，确认整条生产线无菌保障水平。
31、2014年1月8日进行了普鲁卡因青霉素工艺验证，未对混合均匀性进行确认；2014年1月8日企业进行了普鲁卡因青霉素工艺验证，混合工序混合时间为80分钟，2015年10月9日批准的工艺规程中混合时间为30分钟，批生产记录中显示实际混合时间也是30分钟（如30115027703批普鲁卡因青霉素）。 点评：第一、原料药附录第三十一条规定，原料药或中间产品的混合：…（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。因此，普鲁卡因青霉素工艺验证应对混合均匀性进行确认。
第二、GMP第一百四十九条规定，应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。普鲁卡因青霉素工艺验证时混合工序混合时间为80分钟，那工艺规程和混合工序操作规程中混合时间理应为80分钟；若变更关键工艺参数，则应重新进行混合均匀性确认。 32、该企业未能提供矾藤痔注射液工艺验证资料；矾藤痔注射液生产配液所用的浓配罐、稀配罐也未见设备确认资料。 点评：第一、确认与验证附录第十九条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。故矾藤痔注射液应进行首次工艺验证、必要的再验证及产品生命周期中的持续工艺确认。
第二、GMP第一百三十九条规定，企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。与药品直接接触的浓配罐、稀配罐归属为直接影响系统，因此应进行设备确认。
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