谈《确认与验证》附录中“工艺验证分类”的改变

作者：愚公想改行 来自：蒲公英

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工艺验证的主要目标是认定所设计的生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

传统的工艺验证主要分为：前验证、同步验证和回顾性验证。而新版GMP《确认与验证》附录与欧盟《确认与验证》（附录15）最终修订稿一样，不再将回顾性验证视为可以接受的方法，而将工艺验证分为首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。

传统的同步验证只在商业化生产过程中进行，而新版GMP《确认与验证》附录明确了同步验证在“在极个别情况下”可以用于首次验证。如，市场需求有限的药品 (如病症稀见的罕用药)、具有有效期较短的药品( 如放射性药物、正电子发射断层显像药物等)、用于缓解供应短缺的医疗必需药品（如“非典”这类情况）。

同步验证是基于收益远大于风险时方可做出的选择。因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成即已上市，企业在实施前有必要与药监部门进行沟通，切不可贸然行事。 

当采用同步验证时，应当增加对验证批次产品的监控：对生产及工艺条件进行充分监控，每一批必须进行稳定性检测，对检测数据及时进行评估；能迅速评估客户投诉以判断根本原因，从而确定工艺是否需要改进或变更；能准确监控已销售批次尽而确保快速纠正任何问题或实施产品召回，最大限度降低企业所要承担的风险。

FDA《工艺验证指南：一般原则和方法》2011版中，对工艺验证运行次数没有具体数目的要求，但强调了“持续工艺核实/核查”。

欧盟第15附录最终修定稿可能是基于“传承与过渡”的需要，还接受工艺验证至少三个连续批次的方式。但同时强调了“开始使用运行三个批次的验证方式，可能需要应用作为一个持续工艺确证活动一部分的后续批次中进一步获得的数据来补充”。

我国新版GMP《确认与验证》附录也特别指出：“企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。应对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认”。

持续的工艺确认可采用两种方式，一是对过程的持续监控，即现场质量监控；另外就是对结果的监控，即对检测或检查的结果进行趋势分析。目的是确保设施与系统、设备或生产各项操作都按照验证的方式进行，当发生偏离可能导致质量风险时能够及时发现并采取措施。 

欧、美、中各方都强调了对工艺性能进行持续监测的重要性。因此，在产品生命周期中，应对商业化生产的产品加强数据分析和趋势分析，以确保设施与设备、工艺和产品质量始终处于受控状态。并随着对工艺理解的加深和工艺性能控制水平的提高，对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。

我国新版GMP《确认与验证》附录强调了“影响产品质量的重大变更后的验证”。

依据维护验证状态的管理原则，新版GMP强调了变更控制：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时要进行确认或验证。必要时某些变更需经过药品监督管理部门批准。

所有可能影响产品质量或工艺重现性的变更都应按正式的变更程序办理，变更批准前应评估变更可能对产品造成的影响，以确定是否需要进行确认或验证。

对于硬件设施而言，如果更换了设备关键配件，变更时应进行设备的安装确认、运行确认和性能确认。

对于清洁而言，清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变；增加新的生产品种或产品批量改变，导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变；设备组发生改变或设备构型改变需进行清洁验证。

对于已上市药品而言，当现有产品发生技术转移（从一个生产线、生产车间或工厂转移到其他的生产线、生产车间或工厂）、批量以及关键设备等发生改变时，需要进行工艺验证。对于关键工艺与关键工艺参数等重大变更还必须上报药品监管部门批准（详细参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市中药变更研究技术指导原则》等相关法规）。

再确认或再验证是指对已经确认或验证过的设施、设备、工艺和操作（包括清洁方法）等在使用一定周期后，旨在证实其“验证状态”是否发生漂移而开展的工作。

在此，应充分考虑质量风险管理的应用，对设施、设备和工艺等进行定期的回顾审核，通过风险回顾来进行差距分析以发现系统性偏差，找出存在的问题，当趋势出现渐进性变化时，应进行评估并采取相应的措施，考虑是否需要实施再确认或再验证。通过再验证使设备仪器得以校正，各种偏移得到修正，相关规程或标准得以完善。

传统的再验证（涵盖再确认）包括强制再验证（如无菌操作的培养基灌装试验、计量器具的强制检定、高效过滤器检漏等）、定期再验证（如灭菌设备等）、改变性再验证。

与98版GMP第五十八条阐述的“再验证（涵盖再确认）”相比，新版GMP对再确认或再验证作出了重新划分，其第一百四十四条中的“再确认或再验证”不包括改变性再验证（与再确认），而是将其放在了新版GMP第一百四十二条中。

对于设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。

笔者认为，国内制药企业应主动开展持续工艺确认，以更精准有效的持续确认替代定期的再验证。

另外需要引起关注的是，在新版GMP《确认与验证》附录中特别强调了“应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证”。这也是验证技术已成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段的直接体现。