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今天，通过GMP改造已成为世界制药界发展的必然趋势，而验证作为GMP的一个检查项目，在GMP改造中有着极其重要的地位，然而在我国制药界它还是个比较新的词汇。为明晰验证这个概念，使其更好地应用于GMP改造，特从其发展历史、具体工作、现实状况及意义等方面对其进行探讨： 最早的制药工程验证概念是1976年由美国提出来的，重点放在灭菌工序的验证， FDA（Food and Drug Administrator－食品、药品管理局）在颁布的大容量注射剂的cGMP（现行 GMP）草案中第一次提出验证的概念和要求，指出“验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的”。 世界卫生组织（WHO）的《药品生产质量管理规范（1992年）》对验证定义如下：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。 在ISO8402-1994中，验证（Verification）指通过检查和提供客观证据即建立在通过观察、测量、试验或其他手段所获事实的基础上，证实是真实的信息来表明规定要求已经满足的认可。我国GMP（1992年修订）第一次提出验证的概念，1998版GMP中专设验证一章，其中第八十五条对验证定义如下：验证是“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”。它对验证的主要步骤、验证对象、再验证、验证工作程序以及验证文件等提出了具体的要求，并在GMP认证检查评定标准中列出了六条与验证相关的检查项目，其中有三条是检查的关键项目，可见我国对验证也愈来愈重视。 验证其实并不神秘，它也像做其它事情一样，有一个准备、进行、总结、提高的过程。通常我们将验证分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。前验证是正式投产前的质量活动，指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。相对于整个生产过程来说，这实际上就是一个准备的过程，是为后面的生产提供必要的、可靠的保证。同步验证和回顾性验证主要是针对生产工艺和过程而言，确保药品生产的稳定性和可控性。再验证则是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证，通过再验证，仪器得以校准，错误得以修正，工艺得以改进，实际上，整个生产过程都得到了优化。 以我们公司来说，验证是由GMP办公室协调组织，成立验证小组，并由 QA（质量保证部）负责监督实施的。具体地讲，先由需要验证的部门提出验证项目，然后由GMP办公室组织起草验证计划书并组织成立验证委员会，制定验证方案，再由需要参与的部门按一定的步骤进行验证的具体工作，之后写出验证报告，评估验证结果，这就是验证的全过程。当然，根据验证对象的不同具体的步骤又有所不同。但有一点是可以肯定的，那就是验证实施过程中所涉及的部门非常广，几乎涉及到公司的所有部门，需要大家的通力合作。 其实，多年来，制药企业一直在做验证中所要求的工作，如对新产品进行小试、放大生产，对新购设备进行调试，摸索最佳工艺条件等，但是，这些只是验证的雏形，都还称不上“验证”，因为它们都没有留下可供考察的详细记录和档案，不能为所做的工作提供文件证明。 真正的验证是一项全方位的工作，如前所述，它面向的是生产的全过程，从原辅料、设备、设施等的购进，到半成品、成品的检验，环境的治理等等，只要与生产相关的活动都必须经过验证，而且每一项活动都必须留下相应的记录。因而，验证是一项庞大而繁复的工程，它需要知识结构全面的人员对它进行协调和指挥。然而，现在我国大部分药厂，特别是一些中小型中药企业，其内部人员知识结构并不很合理，对验证的认识也还不够，在这种情况下进行验证，无形中增加了验证的难度。 具体到我们公司，验证工作刚刚起步，要实施全面验证也有一定的难度。但是，我们也有我们的优势，比如公司领导的高度重视，药业公司的全力投入，有这样一种团结拼搏精神，工作效率自然会提高，困难自然可以克服。 验证是GMP的重要组成部分，GMP的中心指导思想是“任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的”，也就是说应当以预防为主，防患于未然，通过生产过程严把质量关。而验证就是检验GMP实施的一面镜子，它面向药品生产的全过程，能有效地降低成本、优化工艺，使生产达到预期的目的，为药品提供可靠的质量保证，使企业获得更好的经济效益。 过去，质量控制大都只包括成品的化验和检查。然而，成品的化验和检查与质量保证是有着很大差别的。工艺验证和中间过程控制是更为高级的质量保证方法，可以最大限度的防患于未然，避免浪费。 例如：我们现在对于压片工序，每次都要先压少量片子后送检，等到结果出来，合格后才开始大批量生产，如果我们对该工艺进行验证，得出最佳工艺条件，只要在压片过程中保持工艺条件不变，就可以减少送检次数，甚至不必送检，从而缩短工时，提高生产效率。 还有一些验证的好处是不容易从外表看出来的，比方说，它提高了工艺的稳定性和可靠性，从而减少不合格品、返工品以及浪费的发生率，同时也使产品的质量得以提高，减少了产品因不良反应或质量问题而发生的索赔，这些都无形中降低了产品成本，也提高了公司的信誉。很显然，仅仅依靠成品的化验和检查，是不可能得到这些好处的。总而言之，验证是一项重要的工程，虽然比较复杂，但它能降低产品质量成本，是产品质量的根本保证，同时为企业增加效益，所以是一项很有收益的投资。我们应该从长远出发，踏踏实实做好验证工作，这样才能生产出安全优质的产品。 验证系指：“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。” 验证一词最早是20世纪70年代在制药业出现并被一些国家引入GMP之中，现在验证已成为GMP的一个不可缺少的部分。在国外及制药业早已得到广泛的应用，现在验证巳发展到可以对已通过无菌验证的产品，无须进行最终产品无菌测试，只需符合规定的灭菌参数，成品即可放行。但在我国制药行业中，验证对许多人还是一个较新的概念，验证工作在很多生产企业还刚刚起步，做得较少，是一个十分薄弱的环节。但是验证慨念一经引入，便要求各GMP生产企业必须做到。 随着人们对制药生产及质量保证手段的认识和理解的逐步深入，使制药GMP朝着“治本”的方向进一步深化，而“验证”概念的形成和发展正是质量管理朝着“治本”方向发展的必要条件。验证概念的引入，使GMP质量管理的立足点，从质量检验转移至质量保证，也是与其他质量管理的理论和形式最本质的区别。由于需验证对象的广泛性，验证工作的重复性，验证内容不断深入及验证技术的不断发展，验证使GMP活动充满了向上的活力和富有极大的挑战性，所以我们可以理解验证是GMP的“灵魂”。 ——对厂房、设施及设备应进行安装确认、运行确认、性能确认，模拟生产验证和产品验证及仪器仪表的校验。 ——产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法，主要原辅料、主要生产设备或主要生产介质等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 验让既是用试验来证实设计的过程，也是将设计的设想变成现实的过程。验证的结果往往会导致设计的修改，工艺条件的变更以及各种规程的制定或完善。 生产过程应是执行各种标准和规程的过程，同时也可以看做是验证过程的延续。这一过程在常规监控下进行，任何偏差都应记录在案，供以后的再验证使用。 设备更新，工艺条件的改变，机器设备经过长期运行后性能的变化可能会导致已验证过的状态发生漂移。这些改变可以通过再验证来建立新的已验证状态。再验证的结果常常导致有关规程的修改、标淮的完善，使企业质量保证落到实处，保持高水平的GMP管理。 验证是一项较复杂的工作，分类的方法亦较繁多，而且不同的企业，不同的地区或国家有不同的分类方法，但目的只有一个，即对预定的方案进行验证，以确保达到预期的结果或目的。 一、常见验证的分类 （一）常见的按照产品和工艺的要求以及设备的变更、工艺修改等验证的特点分类 验证的方式可以分为四种类型：前验证、同步验证、回顾验证及再验证。 1．前验证 前验证是正式投产前的质量活动，是指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品质量有特殊要求，但历史资料不足，难以进行回顾性验证，靠生产控制及成品检查不足以确保生产工艺或过程的重现性及产品质量。例如，无菌产品生产中灭菌工艺的验证，新思、新型设备及其生产工艺的引入前的验证等采用前验证来考查其重现性及可靠性”。 2．同步验证 同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，用实际运行中获得的数据作为文件的依据，以证明该工艺能达到预期要求。采用这种验证方式的条件是： (1)有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分。 (2)有经过验证的检验方法，其灵敏度及选择性等都较好。 (3)对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。 由于同步验证与生产同时进行，因此该验证方式可能带来产品质量方面的风险，应慎用。 3．回顾性验证 回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。必须具备以下条件方可应用： (1)至少有6批符合要求的数据，有20批以上的数据更好。 (2)检验方法已经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析。 (3)批记录符合制药GMP要求，记录中有明确的工艺条件，且有关于偏差的分析说明。 (4)有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区的级别、分析方法、微生物控制等。 (5)这种方式通常用于非无菌产品的工艺验证，以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程，证实其控制条件的有效件。 4．再验证 再验证系指对产品已经验证过后的生产工艺，关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证，在下列情况需进行再验证： (1)关键设备大修或更换及程控设备在预定生产一定周期后。 (2)批量数量级的变更。 (3)趋势分析中发现有系统性偏差。 (4)当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备或主要生产介质发生改变时。 各生产企业应根据自身产品及工艺的特点制定再验证的周期，一般不宜超过2年。即使在设备及规程没有任何变更的情况下，也要求定期进行再验证。如产品的灭菌设备，在正常的情况下须每年作1次再验证，又如培养基模拟分装试验每年至少2次。 (二）按验证方案的性质与阶段分类 大致可分为两种类型，即安装确认/运行确认和工艺/产品验证。 l．安装确认与运行确认阶段 在此阶段一切仪器，设备与检测设施应已经校正。安装确认让证主要安装是遵守设计要求的，运行确认证实每个装置能按预定要求操作。 (1)安装确认。安装确认是对供应商所提供的技术资料的核查，设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合兽药GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。 安装确认应做好两个方面的工作： ①技术资料的文件化归档。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册，统一编号归档，同时确认其准确性和实用性、并按备品备件清单检查实物，清点入库，将清单编号存档。 ②安装检查。由专人根据工艺流程，安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方直接在图纸上作醒目的红色标记、签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上： (2)运行确认。运行确认是指通过按草拟的标准操作程序（SOP）进行单机或系统的运行试验，借以证实设备在规定范围内能否正常运行，各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。 在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能说明书中规定的标准是否一致，仪表是否可靠，运行中安全性是否有保证等因素，同时也应全面考虑草似的标准操作程序是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。要求供应商在此阶段对使用者进行操作、维修保养等培训。 安装确认与运行确认—般可以由设备供应商与使用单价共同完成： 2．工艺/产品验证阶段 到此阶段真正意义的验证才算开始，此前一般只使用确认一词，有些企业将这项工作内容作为安装确认运行确认的后阶段来处理，有些企业则将把它单独列出，这取决于制定验证方案时工作分工的不同罢了。一般建议与安装确认/运行确认分开进行。 (1)性能确认/模拟生产。性能确认处为了证明设备，系统是否达到设计标准和兽药GMP要求而进行的系统性检查和试验。就设备而言，系指系统的联动试车运行，以考察设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性；就工艺而言，常指模拟生产。 模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，一般情况下，所用的原料可用替代品代替，如用空白颗粒进行片剂模拟生产，用水代替药液进行输液的模拟生产。通过模拟生产确认设备在准生产条件下与工艺要求的一致性及其性能的重现性和稳定性。模拟生产一般应重复3次，对于比较简单、运行较为稳定的设备也可直接采用产品进行验证。 验证的数据和结果应详细记录存档备查。 （2）工艺验证/产品验证。工艺验证/产品验证是保证生产过程中工艺过程的重现性和产品质量稳定性的关键手段。不同剂型、不同品种都有其特殊的质量特性和工艺要求，其质量影响因素也各不相同。所以应根据具体产品的剂型、工艺要求确定工艺验证的项目，采用科学的切合实际的验证方法，制定合理的验证合格标准进行验证。 二、GMP对验证对象的要求 GMP要求验证的对象主要包括：厂房与设施的验证、设备验证、检验计量的验证、清洁验证、制剂生产的验证、原料药生产的验证及计算机验证。具体的验证内容将在以下各节中进行详细记述。 无论任何企业，任何兽药GMP相关设施、设备，任何剂型、任何品种的任何验证，其基本程序都有是相同的。即：建立验证小组、制定验证计划、制定验证方案、组织实施、审批验证报告、验证文件归档。 一、建立验证小组 根据不同的验证对象，分别建立由各有关部门组成的验证小组，验证小组由企业验证总负责人，即主管验证工作的企业负责人领导： 1． 机构与职责 企业可设一个常设职能部门来负责验证管理，其主要职责有： 1) 负责验证管理的日常工作。 2) 制订及修订验证规程。 3) 年度计划的制订及监督。 4) 验证方案起草或协调。 5) 验证工作的协调。 6) 验证文件管理。 常设的验证职能部门已能够适应一般正常运行的制药厂对验证的需要，如果是建立一个全新的综合性制剂厂，或一个大的技改项目，有大量的前验证工作台需要在短时间内完成，验证工作的开展不定期需要采取一种特殊的形式，即临时“验证领导小组”，其中可能包括设计单位或咨询(顾问)单位。 对于管理基础较好，生产非无菌产品的制药厂来说，可采用兼职机构的办法也是可以 接受的。通常这类工厂能进行的大量验证工作是回顾性验证，故可由质量管理部门来承担 验证的责任，作为他们正常生产时的一项重要工作内容。 2．验证中工厂各部门的职责 (1)质景管理部门职责：审阅和批准验证方案、检验方法验证、取样、检验、环境监测、报告、结果评价及对供应商的确认。 (2)生产部门的职责：参与验证方案的制订，实施验证，同时培训、考核人员，起草生产有关规程，收集验证资料、数据会签验证报告。 (3)工程部门的职责：设备及公用工程系统的预确认，制定设备公用工程系统验证的标准、限度、能力和维护保养要求，培训操作人员，安装及验证中提供技术服务。 (4)开发部门的职责：确定新产品的验证工艺条件、标准、限度及检验方法，起草新产品、新工艺的验证方案。 (5)物料部门的职责：物料验证，供应符合要求的物料。 二、制定验证计划 1．验证总计划 验证总计划是一个内部批准的文件。它用简洁明确的文字描述在一个工厂内如何完成各种验证及验证的策略，事实上验证总计划就是整个验证过程的SOP，同时也包括控制验证状态的不间断的计划。 一个良好的验证总计划可以给官方检查人员或验证小组的组员有关工厂验证的一个完整蓝图。 任何一个制药生产企业必须行一个能够满足兽药GMP要求的验证总计划，它至少包括： (1)验证的范围和界限，即哪些需要验证，及验证的主要内容。 (2)验证合格的标准，即GMP和其他法规的要求以及企业产品及工艺特殊要求。 (3)组织机构及其职责，其中包括验证文件的批准及其变更的控制。 (4)验证进度计划，其中包括现有需验证产品、工艺、系统及分析方法等的清单，还需有一个计划验证项目、及何时完成各验证的摘要。 所有验证必须按验证总计划进行，至少每2年重新审阅、更新并批准一次新的验证总计划的要求对个别验证项目制订验证计划。 2．验证子计划 验证子计划是相对于验证总计划而言的，企业可以根据验证总计划的要求对个别验证项目制订验证子计划。 验证子计划至少包括： (1)简介：概述该验证项目的内容及范围。 (2)背景：对待验证的工艺或系统进行描述。 (3)目的：阐述该验证项的所要达到的总体验证要求，如GMP要求，设备的材质、结构、功能、安装、性能等应达到的各种要求。 (4)验证有关人员及其职责。 (5)验证的进度计划及再验证的周期。 三、制定验证方案 验认方案是实施验证工作的依据，必须认真对待。验证方案的制定通常有两种方式， 一是外单位提供草案，本厂会签，这种方式多为新建项目或大的改造项目，这些项目的验 证方案通常由设计单位或委托咨询单位提供。另一种方式则是由本厂某部门起草，由质量 管理部门及其他有关部门会签。 验证方案根据性质，可大致分为以下两种类型： 1．安装确认和运行确认方案 该方案一般应包括以下内容： (1)验证目的。 (2)对验证项目各组成部分的概述。 (3)验证项目范围。 (4)要求收集的数据，实施验证人员需要注意的事项及签字。 (5)验证参与人员的职责。 (6)操作说明及有关资料的检查。 (7)图纸资料的检查。 (8)验证项目组成部分的检查。 (9)公用系统的检查。 (10)仪器、计量器具校验检查。 (11)仪器、计量器具的校验。 (12)运行确认的试验运行检查。 (13)有关操作规程的检查。 (14)操作人员的培训检查。 (15)附录。 (16)对验证项目最后的评定。 2．工艺过程验证和产品验证方案该方案一般应包括以下内容： (1)验证目的。 (2)概述验证方案。 (3)验证范围。 (4)实施验证人员的职责。 (5)验证的具体内容。 (6)有关的参考图纸、资料。 (7)产品配方。 (8)生产过程控制方案。 (9)采样记录。 2． 验证方案格式示例 见表7—1。 四、验证的组织实施 验证方案批准后，由验证小组组织各个职能部门共同参与实施。 实施过程可按安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证、产品验证等阶段进行，并做好各阶段报告的起草。验证小组负责收集、整理验证的记录与数据后，起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。 五、验证报告及其审批 验证报告是验证工作的总结。为了便于以后的验证管理或供新的技改项目参考，应以一个简要的技术报告的形式来汇总验证的结果，并根据验证的最终结果做出结论。验证报告应提出再验证时间的建议。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查： (1)检查主要的验证试验是否按计划完成。 (2)检查验证方案在实施过程中有否修改，修改理由是否明确并有批准手续。 (3)重要试验结果的记录是否完整。 (4)验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否做过调查，是否有适当的 解释并获得批准。 验证报告必须有验证方案的会签人加以审核和批准。 六、验证文件管理 企业制订验证管理制度和验证规程，培训专业人员，验证过程中形成的文件应按验证品种分类，归档保存。 验证方案、记录、报告、证书等都必须保存至该系统、设备使用期后6年。 厂房与设施涉及到各种建筑物、给排水、空调净化系统(HVAC)、安全消防等公用工程。药品GMP附录中要求药品生产过程中应对空气净化系统、工艺用水系统及工艺用气系统进行验证。 厂房与设施的药品GMP要求，已在第三章厂房与设施中作了详尽的论述，这里只简要列出需验证的要点。各单位还需根据各自设计要求予以确认。 一、空气净化系统验证的主要内容 1．HVAC系统测试仪器的校验 对HVAC系统的测试、调整及监控过程中需要对空气的状态参数和冷热媒的物理参数，空调设备的性能参数。房间的洁净度进行大量的测定工作．将测得的数据与设计数据进行比较、判断。这些物理参数的测定需要使用经过检定的且准确的仪器、仪表来完成。 所有仪表检定、校正、标定均应在系统测试和环境监测前完成并记录在案作为整个验证文件的一个组成部分。 2．HVAC系统安装确认 HVAC系统安装确认主要由工程部门(包括基设备、动力、电气、计量等)负责，其内容有：空气处理设备(主要是空调和除湿机)的安装确认；风管制作、安装的确认；风管及空调设备清洗的确认；空调设备所用的仪表及测试仪器的一览表及检定报告；HVAC系统操作手册、SOP及控制标准；高效过滤器的检漏试验。 3．HVAC系统的运行确认 HVAC系统的运行确认由工程部门负责，主要为检查并认可施工队对以下内容调整测试的结果：空调设备的测试；高效过滤器的风速及气流流向测定；空调测试和空气平衡；悬浮粒子和微生物的预测定。 4．控制区环境验证的周期 HVAC系统在新建，改建以后可作全面验证(性能确认)；正常运行后，只需记录房间的温、湿度，检查房间的风压即可。空调系统中空气平衡—经调整，平时不可随便变动风阀位置，一般只须每年检查一次风量，从而核算出各房间的换气次数即可。无菌产品的生产对环境要求较严，除HVAC系统安装结束做验证外，还要定期测试—些项目，如： (1)高效过滤器每年须做1次泄漏试验。 (2)高效过滤器调换或修理后，必须做泄漏试验。 (3)HVAC系统的风量每年检查1次，并计算房间的换气次数。 (4)洁净度10 000级以上的房间在无菌产品生产期间，应每天测正压，使房间始终保持正压状态，至少每3天进行一次无菌监测。 (5)表面污染及人体细菌测试，在无菌产品生产期间应每天进行。 (6)无菌产品停止生产，HVAC关闭后．要恢复生产，需按验证要求进行悬浮粒子数，浮游菌或沉降菌的测试。 二、工艺用水系统的验证 《药品GMP规范》对工艺用水的解释为“药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。” 这里所述的水系统主要指纯化水和注射用水(包括清洁蒸汽)系统o 1．水系统的安装确认 水系统的安装确认工作由工程、设备部门完成。主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否符合设计要求，能否满足需要。主要内容有：制水装置的安装确认；管道分配系统的安装确认；仪器仪表的校正；列出水系统所有设备操作手册和日常操作、维修，监测的SOP等。 2．水系统的运行确认 水系统运行确认的主要内容有：检查水处理各个设备的运行情况；测定设备的参数；检查阀门和控制装置是否正常；检查贮水罐的加热保温情况等。 3．水系统的监控及验证的周期 (1)系统建成或改建后必须作验证。 (2)根据设计和使用情况应有持续3个星期各取样点每天取样化验的记录。如有不合格点，则在重新取样后重测结果必须合格。 (3)水系统正常后一般循环水泵不得停止工作，若停用，在正式生产3个星期前开启水处理系统并做3个周期的监控。 (4)水系统的管道一般每周用清洁蒸汽消毒1次。 三、工艺用气系统的验证 工艺用气一般指直接接触产品的的气体，如作为保护性气体用的氮气、二氧化碳及压缩空气等。应对以下几个方面进行验证： (1)气体供应(一定的纯度和数量)。气体要化验期纯度，最大的使用量必须小于系统的供应量。 (2)储存设施的规模必须合适而且是由合适的材料制成的，不与气体起反应。 (3)分配系统的规模大小必须合适，以提供能要求的气量，如果材料合适，分配系统对气体的质量就不会有影晌。用来运送气体的系统不允许与可能污染气体的其他任何系统相连。 四、其他公用工程的验证 在厂房设施的验证中除前述内容外，还有一些公用工程如给排水系统、消防系统、锅炉、供电电源及照明、真空系统、除尘系统等，也需要按国家有关标准，规范的有关规定进行验收和验证。 五、厂房设施验证文件的内容 验证过程中的数据和分析内容均以文件形式保存并归档。其内容应包括： (1)验证项目及日期。 (2)验证目的、方案、报告及批准人。 (3)厂房及设施安装鉴定报告。 (4)评价和建议，包括再验证的时间建议。 (5)证书。 设备验证是所有验证最基本的单元，设备的安装确认、运行确认及性能确认是一切验证的基础。有些单位还将设计确认引入到设备验证的第一步，即对设备的设计与选型进行确认，对供应商的选择放到了设备的预确认中。 设备验证大致包括以下三部分。 一、安装确认 1．确认的内容 (1)检查及登记设备的厂商名称，设备名称、型号、生产厂商编号及生产日期，公司内部设备登记号； (2)安装地点及安装状况； (3)设备规格标准是否符合设计要求； (4)计量、仪表的淮确性和精确度； (5)设备相应的公用工程和建筑设施的配套； (6)部件及备件的配套与清点； (7)制定清洗规程及记录格式； (8)制订校正，维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案。 二、运行确认 1．确认的内容 (1)按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车。 (2)考察设备运行参数的波动件。 (3)对仪表在确认前后各进行一次校验。 (4)设备运行的稳定性。 (5)SOP草案的适用性。 (6)对操作人员的培训检查。 2． 行确认表格示例 见表7—5。 三、性能确认 确认内容： (1)空白料或代用品模拟生产； (2)产品实物试生产； (3)进一步观察运行确认中参数的稳定性； (4)产品质量检验。 在药品生产的质量保证体系中，质量检验占有相当大的份额，例如药品标准的建立和遵循、生产状态的监控、药品的商业交换，甚至各种生产验证也不例外，因此，不但检查方法和计量器具是否符合使用要求也需要验证来确认，而且其验证必须在其他验证开始之前首先完成，因为它是其他验证的重要工具和手段。 一、验证的重点 质量管理部门重点对洁净室、无菌设施、分析测试方法、取样方法、热原测试、无菌检验、检定菌、标准品、滴定液、实验动物及仪器等进行有效的验证并有书面记录。其中无菌验证的环境监测及检验方法的验证尤为重要。 二、验证的内容 1．精密仪器的确认 检测仪器的确认是检验方法和检验方法验证的基础，因此应在投入正式使用之前进行确认，须在其他验证开始之前完成。检测仪器确认工作内容应根据仪器类型、技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。 (1)安装确认。 ①登记仪器名称、型号、生产厂商名称、生产日期、安装地点等。 ②收集汇编和翻译仪器使用说明书和维修保养手册。 ③检查记录所验收的仪器是否符合厂方规定的规格标准。 ④检查并确保有该仪器的使用说明书、维修保养手册和备件清单。 ⑤检查安装是否恰当，气、电及管路连接是否符合要求。 ⑥制定使用规程和维修保养制度，建立使用日记和维修记录。 ⑦制定清洗规程。 ⑧明确仪器设备技术资料的专管人员及存放地点等。 (2)校正。按每种仪器的不同要求进行校正．如紫外分光光度计校正包括波长较正、吸收度准确性测试、杂散光检查等；气相色谱仪与高效液相色谱仪均要求做系统性试验，在规定的色谱条件下测定色谱柱的最小理论塔板数、分离度和拖尾因子，并规定变异系数等。 (3)适用性预试验。仪器安装确认完成后．在其功能试验符合要求的情况下，府用标准品或对照品对其进行适用性检查，以确认仪器是否符合使用要求。 完成上述各项试验工作的同时，应做好相应的文件记录等资料归档工作，每一台仪器均应有一套完整的档案资料。 (4)再确认。为了确保仪器处于良好的使用状态，对于每一台新购买的仪器在确认工作结束后，应根据仪器的类别、确认的经验制定再确认的计划。再确认的时间间隔和内容要根据仪器类别和使用情况决定．一般是3个月、6个月或1年。再确认的内容通常包括：线路连接、附件备品消耗检查、清洁工作、功能试验、工作日记等，其中重点是安装确认中的功能试验。 2．检验方法的适用性验证 (1)准确度试验。测量值与真值愈接近，测量值的误差愈小，测量值就愈准确。一般采用对照试验、回收试验和空白试验来测试准确度。在检验方法验证中，方法的准确度通常用回收率来表示。 (2)精密度测定。精密度是指在同一实验条件下，用同一方法对某一成分进行多次测定，所测得的值彼此符合的程度，也称重现性。测得值彼此愈接近，测量的偏差愈小，测量就愈精密。精密常用相对标准差来表示，亦称变异系数。 (3)线性范围试验。取样量或样品浓度在一定范围内变化时，测定含量的结果也成正比的变化，这样的取样范围称之为线性范围。在适当的线件范围内取样，才能达到准确度和精密度的要求，因此应进行线性范围试验。 (4)选择性试验。选择性试验应根据被测样品中主药的中间体或可能的分解产物以及所用的辅料对验证检验方法的影响进行试验，以选择干扰最小或无干扰的检验方法。 在以上检验方法验证的适用性试验中，最重要的是准确度和精密度。为了顺利完成验证试验，还必须特别注意，取样要有代表性，称量要准确，对照试验与空白试验应同时进行；试剂试药的纯度一定要标化。 三、计量仪器的校正 计量仪器主要有衡器和量器两类，应按《计量法》的有关规定予以校正。 1．容量仪器的校正 常用的需校正的玻璃容器有滴定管、移液管和容量瓶三种。容量仪器的容积并不一定与它所标示的容积一致，在容量分析中应用的容量仪器都需要很准确的容积，否则会影响分析结果的准确性。 2．计量仪器的校正 分析测试中计量仪器主要是分析天平，常用的分析天平有电光天平和电子天平。 四、检验与计量验证文件 检验与计量验证文件的内容可参照厂房与设施验证文件的内容。 清洁验证是指对设备、容器或工具清洁方法的有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洗剂残留的污染。 验证的内容包括清洗方法、采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部件，最难清洗的产品以及主药的活性等。 1．验证方法 对于某一特点的设备或容器已设定了清洗方法(包括选定了清洁剂)，主要通过三种方法来验证该设备在生产某一品种后的清洗是否符合兽药GMP要求。 (1)目测法：主要检查清洗后的设备或容器内表面是否有可见残留物或残留有气味。 (2)最终冲洗液取样法：即收集适当量最后一次清洗液作为测试样来检测其浓度。 (3)棉签擦拭取样法：即用蘸有适当溶剂的棉签在设备或容器的规定大小内表面上擦拭取样，然后用适当的溶剂将棉签上的样品溶出供测试。 最终冲洗液取样法及棉签擦拭取样法的样品，在不考虑取样回收率影响的情况下，药物残留的一般限度为0.001％或更高。其主要适用于产品接触的表面以确保其残留量不影响下批产品或下一品种的质量。而目测法一般仅用于产品不直接接触的外表面。 2．选择检测方法时的注意事项 (1)与被检出物质及清洁剂的性质有特定的相关性，以保证所选定的检测方法能正确反映出被检物质的残存量。 (2)有足够灵敏度，其灵敏度应该与前述残留量限度相适应。 (3)检测方法是简便的，一方面企业具备完成检测的条件，另一方面检测方法简单易行，清洁验证必须有连续3次清洁的结果符合要求，自动情洗程序至少每3年进行一次再验证。 制剂生产的验证即工艺验证产品验证的细化，有不少内容与本章前述各节相同或相似，有关这一部分内容本节不再重复仅作呼应。有些相似的制剂生产其验证内容也是大同小异，备企业应根据自身产品的特点，参照生产管理一章各剂型生产管理要点及质量控制要点的要求，针对需验证的内容制定具体验证方案，实施验证工作。 制剂生产验证应包括：生产环境、生产设备、质量控制方法及产品生产工艺过程等的验证。 1．生产环境 根据产品要求的洁净级别，参照第三章及本章第三节内容择项测定，对洁净室所使用或交替使用的消毒方法也应验证。 2. 生产设备 根据产品工艺要求对设备按本章第四节的程序进行安装确认、运行确认。也可选用运行确认及性能确认结合产品工艺进行确认，按产品工艺要求制订试验的项目及技术参数标准操作。 3．质量控制方法 主要指根据产品质量要求确定抽样方法，评判标准等。 4．产品生产工艺过程 凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应进行验证，验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件。可以采用最差状况的条件(最差条件)或挑战性试验。验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估。一般应验证连续重复三个批次以上，以证明工艺的可靠性和重现性， 最差条件：系指该工艺条件或状态，其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更大。 挑战性试验：指对某一工艺，设备或设施设定的苛刻条件的试验，如对灭菌程序的细菌、内毒素指示剂以及无菌过滤的除菌试验等。 另外还有一些工艺或过程的验证在很多剂型中都有应用，例如：洗瓶系统、灭菌系统及过滤除菌系统等。 (1)洗瓶系统验证。 ①洗瓶水：应做澄明度检查(微粒检查)。 ②压缩空气：应检查尘埃微粒、润滑油等。 ③洗瓶机、烘干箱或隧道式烘箱:应按设备验证要求进行安装确认、运行确认、性能确认等验证，应符合要求。 ④安瓿、玻璃瓶：先灌装注射用水振摇得水样，然后进行澄明度、无溶性微粒、无菌检查等。 (2)过滤除菌系统验证 过滤除菌系统的验证内容主要包括： 1) 过滤系统对被过滤溶液的适应性。 2) 过滤材料对溶液的污染程度。 3) 整个过滤系统的规格。 4) 过滤器的灭菌。 5) 过滤系统的完整性试验。 6) 除菌效果。 7) 被过滤药液的含菌量控制及过滤时间限定。 8) 过滤器的使用寿命等。 (3)灭菌系统的验证 ①干热灭菌、除热原系统的验证。 a．干热灭菌器安装质量确认。 b．干热灭菌器设备的运行确认。 c．仪表校正。 d．性能确定(灭菌过程验证)，其验证试验包括：试验前后的仪器校正、空载热分布试验、负载热分布和热穿透试验、空气中及灭菌容器内尘埃粒子监测试验和微生物致死、细菌内毒素灭活验证等。 ②湿热灭菌系统的验证。包括仪表校正、真空度试验、真空状态下灭菌腔室内泄漏试验、热分布试验、热穿透和微生物的试验。 ③辐射灭菌的过程验证。本灭菌法主要适用于对热敏感的物品和产品的灭菌。其验证过程除与其他系统有相同的要求外，一般还应包括： a．确定每个包装中待灭菌物品的均一性。 b．确定待灭菌物品在辐射灭菌过程中的装载位置。 c．确认灭菌腔室内辐射剂量分布图。 d。确认照射时间以证明灭菌物吸收了足够的灭菌“辐射剂量”。 e．用经过校正的“辐射剂量”测定指示剂，确认不同物品在其设计的装载倩况下吸收“辐射剂量”及最大、最小“辐射剂量”分布。 环氧乙烷气体灭菌系统的验证应注意温度、湿度、气体浓度、暴露（灭菌）时间等因素的相互制约因素。 下面仅选四个有代表性的制剂生产验证进行讨论，其他剂型生产的验证可参考进行。 一、粉针剂生产验证 1．灭菌系统的验证 如上所述。 “ 2．公用工程系统的验征 同厂房与设施的验证。 3．无菌分装模拟实验 其中有非培养基模拟分装法和培养基模拟粉针分装试验两种。 4．产品生产工艺过程的验证 (1)与该产品相关的生产工艺规程。 (2)该产品生产过程中使用的关键设备、公用系统的适用性。 (3)该产品的生产环境，如洁净级别、湿度、温度及其他兽药GMP要求的生产条件。 (4)该产品生产中所使用的原辅材料，其中包括注射用水的质量标准及合格的供应商。 (5)该产品生产用各种原辅材料，如瓶、塞、盖的清洗，灭菌过程的有效性及无菌原料药的转移方法的可行性。 (6)生产人员无菌更衣、无菌生产操作技术的培训及能力评价。 (7)产品分装生产过程中的产品质量控制及生产过程的稳定性，如装量差异的控制和生产环境无菌性监控等。 (8)最终产品质量评价，其中除其产品所特有的质量标准外，应评价产品的无菌性、不溶性、微粒含量及产品的均一性。 二、小容量注射剂生产验证 1．厂房与公用系统验证 同本章第三节厂房与设施验证。 2．设备验证 小容量注射剂生产的设备主要有洗瓶系统、过滤系统、灭菌设备、灌封机等。用于小容量注射剂生产的过滤器，主要有滤棒、和垂熔玻璃滤器及薄膜过滤器等。应检查其清洁处理情况、滤速测定、孔径测定等，应符合生产要求。 (1)灭菌设备。参见灭菌系统的验证内容，多用热压灭菌法与流通蒸汽灭菌法两种。 (2)灌封系统。验证内容主要有： ①灌封机：检查药液灌注量(根据药液的黏度，宜适当调整灌装量）、灌注速度、封口的完好性。 ②惰性气体：检查纯度，应在99％以上。 ③安瓿空间充惰性气体：检查残氧量，应达到设计要求。 3．生产工艺验证 小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配液及过滤、灌封与封口、灭菌与检漏、质量检查、印字包装等步骤，每个步骤都应经过验证。 小容量注射剂生产工艺的验证中，同样需首先对检验方法进行验证(见本章第五节检验与计量的验证)，然后按生产工艺规程进行试生产即产品验证。 生产工艺验证中半成品的检查内容包括无菌过滤前的药液带菌量、灌装前的药液带菌量、澄明度、PH、活性成分含量、装量差异等，均应符合规定，对成品应作规格检查及稳定性考查，每一品种每种规格的产品的产品验证至少应有3批验证数据。 小容量注射剂生产工艺验证内容指标主要有： (1)无菌过滤前药液带菌量(不能在最后容器中灭菌的产品)应＜10个/ml。 (2)细菌内毒素(对输液添加剂而言)，应＜0．5EU／ml。 (3)灭菌前药液的带菌量，应＜100个／ml。 (4)澄明度，应无异物。 (5)pH，应符合内控质量标准要求。 (6)活性成分，应符合内控质量标准要求。 (7)管道清洁液，澄明度应符合要求。 (8)无菌灌装，污染率＜0．1％。 三、片剂生产验证 1．设备的验证 片剂生产的主要设备有上料机、混合制粒机、颗粒干燥机、粉粹机、过筛机、混合机、压片机、包衣锅、包装机等。与前述设备验证一样应对各种机器在分别进行安装确认、运行确认及件性能确认等验证。测试仪器仪表也要旨先进行校正，有关的其他验证从略，这里仅讨论生产工艺验证。 2．工艺验证 (1)粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、刀的方向，每次取3—5个样品。评估：筛目分析、松密度、粉碎时间、休止角。按生产操作规程规定条件粉碎，质量应符合要求。 (2)预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间，每次取3—5个样品。评估：水分、含量。按生产操作规程规定条件混合，质量应符合要求。 (3)制粒：设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、黏合剂浓度及用量，每次取3—5个样品。评估：水分、筛目分析、松密度。按生产操作规程规定参数制粒，质量GMP符合要求。 (4)总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间10分钟，验证时间可为5、10、20分钟，每次又设不同取样点。评估：含量均匀度、水分、粒度分布、疏松度、颜色均匀度(指有不同颜色级分的产品)。验证10分钟的规定是合理的。 (5)压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间。设定每15分钟取样1次直到300分钟。评估：外观、片重差异厚度、硬度、溶出度(崩解时限)、含量、脆碎度。 四、预混剂生产验证 除厂房设施、设备、计量与检验方法及清洁验证符合各自验证要求以外，预混剂生产工艺验证主要为粉碎方法、细度、干燥温度、干燥时间、混合机装量和转速、混合时间、包装等验证以及产品均一性的验证。 这里列举某厂一个预混剂产品混合时间验证利包装验证供大家参考： 1．混合时间验证 混合验证的目的是对混合后的待包装品在混合罐内的分布情况进行检查。首先选取一定数量的取样点，取样点尽可能分布均匀，需考虑最难混合的部位。然后设定不同的混合时间如5、10、15分钟……，对各个时间所有取样点采样分析，挑选小最佳混合时间，以此作为第二、第三批次混合时间来验证其混合的均一性。 评判标准： 样品中有效成分含量：单点含量，应在标示量的90％~110％之间 平均含量，应在标示量的95％~105％之间 相对标准偏差，应不大于6％ 2．包装验证 包装验证的目的是证明成品的均一性及其装量符合要求。即分别在灌装的不同时间段随机抽取样品，一般推荐从将要销售的第一袋及最后—袋进行采样，中间均匀地采样8袋，共10点。分别称重及取样送检。 均匀性评判标淮性同混合验证，其装量应符合兽药典要求。 五、推荐其他几种剂型产品在生产验证时需进行检测的项目 1．液剂、悬浮剂 (1)中间体的均一性。 (2)混合时间。 (3)包装操作。 (4)产品标牌。 2．可溶性粉剂、散剂 (1)混合的均一性。 (2)包装的均一性。 (3)装量差异。 (4)产品标准。 其他剂型以上未提及的可参照以上各剂型验证方法，对生产工艺及质量控制要点进行验证。 计算机系统验证可以借助工艺验证的概念来理解。工艺验证中的“工艺”相对于计算机的“输入”过程和“内部处理”过程(软件)；工艺中用到的设备相当于计算机主机、外围设备(硬件)以及与其相关的生产设备或质量控制设备；生产工艺验证的“产品”相当于计算机的“输出”或对另一设备的控制等。 与药品GMP相关的计算机系统均为需要验证的计算机系统。 —般用于控制生产过程，或处理与产品制造、质量控制、质量保证等相关数据的计算机系统均应验证。 以下十二项验证要求供大家参考 1．计算机系统验证计划 计算机验证计划主要阐述计划的验证活动、各部门职责以及批准程序。 2．计算机系统文件 这些文件至少应有该系统性能描述、如何使用该系统及其相关的技术资料。 3．电子记录和签名 对于那些有电子签名和电子记录的系统，必须有相关文件及资料能证明这些电子的签名或记录是得到授权和可信赖的。 4．供应商的评估报告 必须的一份关于供应商被如何评估(或审核)的报告，以便对该验证活动进行正确评价。 5．测试 测试的报告文件应能显示计算机平台、应用软件已正确安装和测试，并且测试结果与预期—致，可以信赖并有重复性。 6．培训 需有培训记录显示验证小组成员，提供支持的人员及操作人员是经过培训并有资格操作该系统的。 7．安全 需有相应SOP或安全制度来控制进入该系统。 8．可持续性计划 必须有一份如何备份和恢复系统的计划，以防万一系统瘫痪后能尽快恢复运行。 9．变更控制 必须有书面的文件来控制系统的任何变更，以保证该系统始终保持在验证过的状态。 l0．阶段性检查 系统一旦投入使用，必须定期对系统进行检查并写出书面报告，以便决定是否对系统进行再验证。 11．验证文件管理 所有验证文件应分类存档，随时能够支持和维护系统的运行或验证。 12．计算机系统验证报告 该报告中应包括验证活动的记录，任何与计算机验证计划不同之处及其是否通过验证可以投入使用的结论。 |
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