干货分享：实施新版GMP技术性问题答疑500题（四）

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药品部分（四）

91. 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证？（TZ-138、FL2-20）
答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。
        

92. 验证是否都应做风险管理评估、分析和管理？(TZ-138)
答：话应当这么说：通过风险评估，决定要验证的系统、重点、项目、可接受标准、方法等，然后制订验证方案，实施验证。
        

93. 05条：物料产品运输应满足其质量要求，对运输有特殊要求的，应进行确认。

问题：1）对于物料的运输条件是否由供方提供资料，是否可通过质量协议等要求管控？（TZ-105）

答：由企业根据自己的情况与供货商商定，不排除质量协议
        

94. 请问压差计这样安装对吗？即压差计测量的是C级与D级区之间的压差，而不是连锁风闸与D级区之间的压差。（TZ-48）

 答：如是物料气锁，安装在1和II的位置均是可以的，也可以安装在气锁以内，要注意的是二点：一是通气软管的连接方式，使它能够反映出二个区间的压差；如果装在气锁中间，则控制的限度值要作调整，因为通常情况下，这是个压差梯度关系，气锁间本身是有送风的，它的压力值在D级与C级之间。

95. 产品说明书中规定了储存条件，如避光、低温（如2-8℃以下储存）等，是否要求其生产条件也应当与这个要求保持一致？（TZ-42）

答：不需要，因为产品加工的时间很短，而成品的储存期却很长。况且，储存条件要经过加速及常规储存条件的考察，才能最终确定。

可以冻干产品为例来说明，产品要求避光、低温，实际生产时，药液是在常温下配制的，经除菌过滤以后，即进入冷冻干燥阶段，温度低时，可达零下50℃，此后温度稍升高，在高真空下一次干燥，再进入二次干燥阶段，温度基本是常温了。这些生产条件，与产品长期储存条件完全不同。

96. 无菌原料的取样室按2010版GMP是宜设置在无菌注射剂车间，还是应单独在仓库设置？（TZ-62）

答：可根据企业的实际情况来定，我国规范通则第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。并没有必须设在库房的规定。
据悉：有人认为必须单独设置在仓库，建立独立的人流、物流，取样工具、容器与无菌工衣则从车间B+A环境下密封后转运到仓库。例：XX药业公司的粉针剂（头孢）车间在国家GMP认证检查过程中要求头孢无菌原料取样室必须设置在仓库，否则不予发证。

企业认为：上述观点不符合规范的条款，取样间设置在粉针剂车间内部B+A环境下更为合理，因为它们的无菌取样，约每个月只取1-2次样品，取样间利用率极低。而且无菌原料所需工具、容器、无菌工衣均在车间B+A环境，需要转运至库房，取样间HVAC运行成本大大增加，操作及污染风险也大为增加，如放在车间，既经济，又合理，而且符合规范六十二条的要求。

还有一种意见认为，取样间设在生产区，就是允许未经检验合格的产品放在生产区，有混淆及差错的风险，不符合GMP。这种担心是不必要的，因为取样间是QA/QC管理的，可在生产区设单独的区域，房间还可上锁，另可规定其它管理措施，使生产人员无法接触取样间的物料。
        

97. 制剂企业所使用的原辅料的持续性稳定性考察如何执行？（TZ-231）
答：我国规范有多个条款更提到了稳定性考察，但均是制剂/成品的范畴。制剂企业所用的原辅料在定期的工艺验证中，已进行了3批的稳定性考察。新药、仿制药首次生产的前三批工艺验证所涉及的原辅料与制剂应进行稳定性考察。在投入正常生产运行后，没有必要对原辅料作稳定性考察。

有人认为：制剂企业所用的原辅料也应每年进行持续性稳定性考察。这样做没有法规及科学的依据，而且大大加重了企业的负担。
        

98. 注射用水的用水点，一定都要加换热器冷却吗？（TZ-99）
答：这要根据设备及工艺要求来定，没有必要都安装。通常LVP或SVP等，只有少数使用点需要。请参考ISPE第4卷《蒸汽及水系统》。
       

99. 称量间如何设置，才能保证不污染其他区域？(TZ-53)
答：这类措施，以示例形式加以说明：整个房间相对负压，通常设单独的HVAC机组，有A级送风，同时侧面设工艺除尘等。送风不宜过大，不得影响称量的准确性。
       

100. 2010版GMP第110条中：“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。”执行中，适用的方法有哪几种？(TZ-110)
答：条款的本意是对每一包装进行鉴别试验，避免差错，欧盟对此有专门的规定（见欧盟GMP附录）。具体方法，可取拉曼光谱法，也可取化学、仪器法进行鉴别。拉曼光谱适用于有机化合物。

101. 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤，需对针头滤器做那些验证？或用其他方式解决最终除菌的问题？（QT)
答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适应性条件，如有效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况如何等。但可提一原则标准：除菌过滤器应能达到7个对数单位下降的水平，即LRV＞7。其它过细的技术性问题无法以简答形式解决。

102. 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现？(TZ-226(十一）
答：1、设备再确认的概念只是按设备说明书的要求，对设备的系统检查，设备功能不好或有大的变化，当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、混合、压片、胶囊填充等等；

2、HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围；

3、再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。
       

 103. 1、新版GMP要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？（TZ-168）
        2、“每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据”，
        （1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？
        （2）车间在日常生产时出现的配制量只要在这范围内，可否不用再次进行工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证）

答：1、在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大，并不在后道的大生产上。
        2、目前，我们国内可不这样掌握，只要在生产设备上做就行了，也不需要全批量，因为我们生产的几乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求的详细的总结材料）。
        （1）将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。
        （2）一般最大及半批量是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要说死了。我一直将它比喻成解方程的概念，不是四则运算。我们提问题总是从四则运算的高度和母版上去下功夫，思路不对。

104. 关键设备与主要设备的区别？（TZ-82）
答：这要看对质量的影响程度了，按影响大小排列。这需要根据工艺和设备的知识来判别。但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响。

105. 新版GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更，那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗？（TZ-108（八）
答：可在工艺规程的变更中说明一下，不需要重新将工艺规程打印一遍。

106. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？（TZ-198）
答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性；
        2、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款解决不了的问题。

107. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？（TZ-225）
答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样。
如二者就在一个大院，那就不必了。

108. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？（TZ-282）
答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，体制上不可能做到。

109. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？（TZ-294）
答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。

110. 通过现在的正负压联合检漏的方式检漏后，是否还需要逐支检漏？（FL1）
答：按规范要求，安瓿需作检漏试验，在正、负压试验操作后，逐支目检是检漏试验必要的组成部分。

未完待续

来源：GMP之家