从药品检查角度对非无菌药品生产管理风险的思考

本文结合非无菌药品工艺特点和生产管理要求，总结药品 GMP 检查过程中的常见问题，识别出非无菌药品生产管理的风险点，从污染与交叉污染、混淆与差错、批记录和设备管理不到位等方面对缺陷和案例进行分析与探讨，并提出风险防控措施。

药品的生产工艺、处方和质量标准被确定后质量就取决于生产过程，生产管理在保障药品安全、有效、质量可控方面起着至关重要的作用。本文通过总结近年来非无菌药品生产检查中发现的问题，分析生产现场管理的要点，探讨控制措施，以期对非无菌药品生产现场管理提供借鉴。

一、非无菌药品生产管理的重要性

非无菌药品占据了药品市场的较大份额。根据已公布的国家药品集中带量采购前 5 批中选品种目录，片剂、硬胶囊剂占 74.1%，注射剂占 19.4%，其他剂型药品占6.5%[1]。药品集中带量采购是协同推进医药服务供给侧改革的重要举措。《国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》（国办发〔2021〕2 号）明确要严格药品质量入围标准，强化中选企业保证产品质量的主体责任，将中选药品列入重点监管品种，加强生产、流通、使用的全链条质量监管。上海市药监局从2019 年以来连续 3 年对集中带量采购药品开展了专项检查，以切实保障人民群众用药安全有效。结合 3 年来对本市集中带量采购药品专项检查情况及对非无菌药品生产企业的检查情况，非无菌药品生产企业生产管理仍然存在一些共性问题需要探讨。

二、非无菌药品生产管理的问题

1）污染与交叉污染的缺陷分析和探讨

污染是指在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响 ；交叉污染是指不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染 [2]。从法律定性方面，依据《药品管理法》第九十八条，被污染的药品定性为劣药 ；从药理活性方面，药品中引入的污染物质会产生预期以外的药理作用，严重的会引起药害事件，药品生产务必高度重视污染与交叉污染风险。非无菌药品以口服固体的片剂、硬胶囊剂、颗粒剂等为常见，此类药品在生产过程中物料一般会经历粉碎、过筛、制粒、干燥、混合等工序，属于物理加工过程，会产生大量粉尘，粉尘通过空气扩散产生污染和交叉污染风险较大 [3]。污染和交叉污染的风险主要集中在以下 4 个方面。

共线评估不到位

共线评估的问题有 ：产品共区域生产，生产设备专用，未对共区域生产的产品进行共线评估 ；洁净区内有多条生产线，未对所有生产线共区域生产进行综合评估；对商业化生产线上引进的试生产品种未进行共线评估 ；共线评估未结合药品的预定用途 ；有相互作用的药物在生产过程中共用部分设备，未明确防止污染和交叉污染的措施等。

分析与探讨 ：2010 版 GMP 第四十六条强调了厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。对共线产品的评估应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性。企业对共线生产评估的共线定义不清晰，认为只有共用设备才是共线生产，需要进行风险评估，忽略了对共用洁净区域及公用系统的风险评估。对研发试生产品种共线生产不重视，认为研发品种只是暂时性生产，不一定商业化，只要清洗彻底也没什么风险，存在侥幸心理，无论是商业化生产还是研发生产，产品引入生产线之前一定要先进行共线生产风险评估，评估可行性，明确共线生产采取的风险控制措施。

特殊性质物料管理不到位

特殊性质物料管理的问题有 ：激素类产品洁净区人流、物流通道对外界为正压，未考虑防止产品污染外界的措施 ；激素车间与非激素车间的空调净化机组在同一机房内，未明确措施防止滤袋更换清洗过程中的污染与交叉污染 ；未制定激素类产品合成区反应试剂、溶剂等物料退库的管理规定 ；未规定进入头孢类药品生产区的辅料退库要求等。

分析与探讨 ：2010 版 GMP 第四十六条对特殊性质药品进行了分类明确。如，青霉素类等高致敏性药品，要求采用专用和独立的厂房设施 ；β- 内酰胺结构类药品（像头孢类药品）、性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备 ；某些激素、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施设备，特殊情况下，采取特别防护措施并经过必要的验证，可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。特殊性质药品洁净区设计既要满足对一般区压差为正的要求，又要考虑到特殊性质物料对外界的泄露问题。一般会在洁净区人流、物流通道采取正压保护或者设置负压阱，在空调系统排风处安装过滤器等措施防止对外界的污染。特殊性质物料存放采用专门区域或者从特殊性质物料生产区域退回后不再用于其他产品生产等措施。

压差监测、连锁设置管理不规范

压差监测存在的问题有 ：洁净区物料缓冲间对一般区未安装压差监测仪 ；部分房间对洁净走廊压差显示为零 ；内包间洁净空气失压，未及时封闭内、外包间之间的传送口 ；洁净区人、物流通道未设置气锁或气锁失效。分析与探讨 ：压差是用于维持洁净区的洁净度免受相邻区域污染，对室外无级别区以及相邻级别较低粉尘较大区域要保持一定的正压。气锁是设置于不同洁净度级别的房间之间通过若干扇门的连锁开闭，在人员或物料出入时控制气流，防止污染空气进入洁净区。要确保连锁装置功能正常，气锁间的门不能同时打开，防止外界污染的空气通过人、物流通道进入洁净区 [4]。

设备设施清洁不到位

关于清洁存在的问题有 : 部分设备有粉末积垢，送风口导流板有堵塞，排风口过滤网有白色絮状物 ；已清洁干燥用烘盘放置于器具清洗间，未按要求放置于器具存放间 ；产品 A 与 B 共用压片机，A 产品中检测到 B 产品的原料药成分 ；在未完成清洁验证的情况下放行产品 ；清洁验证因化学残留限度不符合要求清洁验证失败，对设备进行再次清洁，但未对清洁效果进行确认。分析与探讨 ：清洁不到位的原因有 ：生产安排不合理，车间生产任务重，来不及按要求清洁设备及洁净区的墙面、地面、顶棚、风口等 ；对清洁工作不重视，清洁没有采用经验证过的清洁规程，是清洗操作规程制定不详细 ；清洁验证不充分、残留物限度制定不合理等。一线员工的岗位工作质量与药品质量密切相关，员工应认真履行好工作职责，管理层应充分重视员工反映的问题，共同做好药品生产工作。

2）混淆与差错案例分析和探讨

非无菌药品的口服固体，属于典型的间歇生产工艺，每个生产工序均包含固体物料的进出料和上下游工序间物料的频繁转运，容易产生物料的混淆和差错。本文对检查发现的一个混淆案例进行了分析。

案例 ：某企业 A 片剂为黄色包衣片，在对某批次产品留样进行检测时，剥开不透明的双铝包装，发现药片为白色包衣的 B 片剂。

案例分析 ：该案例发生的原因是 B 片剂在进行内包规格变更的试机时用了 A 片剂的印制包材，发生了混淆。主要在两个方面存在问题，一是对试机包装产品没有按异常产品管理，试机产品存放区域、状态标识以及品名、批号的编制未区别于商业化产品 ；二是对领料环节没有严格复核、对关键工序未及时进行物料平衡核算。引起药品生产混淆和差错的常见原因有 : 人员操作不遵守操作程序，生产区域狭小、生产中物料流向不合理、生产线交叉 ; 生产中使用的设备、容器、物料无状态标志 ; 印刷性包装材料管理不善 ; 未及时复核、统计、监督等。企业首先从现场管理设计方面就应有防错意识，如不同的批号设计、不同颜色的标识、自动检测识别设备等，降低混淆和差错的风险。其次，应建立细致完善的生产指导性文件，配置与生产规模相适应的生产区域，能够使日常要求可执行 ；另外监督检查措施应合理有效，防止混淆和差错。

3）批生产记录的缺陷分析和探讨

批生产记录是药品生产质量管理的重要文件，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况，体现生产管理的过程和要点，批生产记录也是生产管理数据可靠性的重要载体。从业者应遵守职业道德，杜绝编造记录。《药品管理法》第一百二十四条对包括编造批生产记录在内的多项违法行为明确了处罚规定，对企业的罚款程度同假药，对关键人员和直接责任人员明确了经济罚、行为罚、人身自由约束 3 个方面的处罚，非常严厉。批生产记录常见问题有 ：①设计问题。如，未涵盖关键操作和工艺控制点 ；②可追溯性问题。如，批记录内容不完整，缺少原辅料批号、物料的加入量、设备编号等信息 ；③记录不规范。如，操作人员使用空白草稿纸记录调试数据，批记录中仅记录最终调试合格后的数据，记录干燥的设定温度而非实际干燥温度 ；④未记录异常。如，未体现颗粒结块严重的异常情况 ；⑤记录数据超范围。如，地秤称量重量已超过使用范围，某工序冷冻时间超过工艺规程要求。

分析与探讨 ：批生产记录首先应当体现数据完整性关于数据可追溯、清晰、同步、原始、准确的原则，以追溯产品的生产历史和过程。另外，批生产记录的设计应尽可能减少操作人员的文字记录，应在记录内容清晰完整的基础上尽量设计的使员工易填写，使他人易查看。批生产记录的设计也要考虑可能发生的偏差情况，以方便对生产过程中的异常情况如实记录，用于偏差调查。

4）设备管理的缺陷分析和探讨

设备是药品生产的重要资源，设备的性能及维护状态影响生产工艺控制和产品质量。设备应能满足生产工艺技术的需要、不对药品和生产环境产生不利影响、便于操作、清洁等。企业应建立设备维修、保养、校准、确认等管理制度和配备专职管理人员等，确保设备始终如一地符合 GMP 要求。

设备管理的问题有 ：①部分设备和仪表校验不规范。如，仪表未进行校验或校准量程范围没有涵盖实际生产的使用范围 ；校准的设备转速未达到关键工艺参数规定的转速要求。②设备维护不到位。如，设备外表面漆层不完整，可见内部金属层 ；罐底座有锈蚀情况。③设备标识不规范。设备状态标识不完整或与实际状态不一致、标识不清等。④设备使用记录内容不完整。未记录设备使用涉及的产品名称、批号、使用人员等信息。

分析与探讨 ：设备校准应结合工艺参数及实际适用范围，对校准结果进行确认审核，保证校准工作的有效性。应制定合理的维护保养计划并严格执行，确保设备始终处于验证状态 ; 正确使用设备状态标识、清洁标识，做到及时有效提示操作人员设备情况，降低混淆差错以及污染的风险。

三、结语

生产管理是药品生产企业创造价值的关键，生产过程控制是保障药品质量的核心环节。企业应履行好药品质量第一责任人的义务，以问题为导向，以风险管控为抓手，不断完善药品生产质量管理体系 ；积极探索应用制药业的新技术，融入药品智能制造元素 [5]，在药品生产采用程序化控制的生产管理系统和自动化程度较高的生产设备提升药品生产控制能力，保障产品质量，促进企业可持续发展。