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PART11 第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 解读和探讨 “一个生产工艺”的概念应该如何界定?产量相差多少算“一个”工艺?相同设备不同体积互相切换，算“一个”工艺么? 生物制品工作批次菌毒种和细胞的制备、后续的贴签、扫码、装外箱等，都算不算“一个”工艺，PV应不应该考虑? 工艺规程到底该如何写?工艺验证、工艺核查、实际生产是否一样? 一般情况下在审计过程中，审计官会注意注册标准和工艺与工艺验证以及厂房设施的一致性! 在国外审计中，审计官会根据药品工艺审查厂房，有一些小的房间或者小的区域跟工艺关系不大，没有这个小房间或者区域工艺也可以流转，那么这个小房间或者区域很可能成为审计官的重点。很多检察官认为，“多余”的东西，都是“风险”点。 持续工艺确认，连续工艺确认，年度回顾，回顾性验证，这四者的区别需要做一下梳理。 连续工艺验证比较好理解，类似于过程分析技术(PAT)，通过分析数据来确定工艺的稳定性，这时候工艺验证就比较简单，可以将频率制定的较长。 但目前还是抽样去检查，那么工艺验证就显得比较重要了。年度回顾有一定效期，每年进行回顾，有时间节点。 像生物制品一年只做几批，年度回顾看不出什么有用的信息，那么就需要通过3年、5年或者10年持续的工艺验证，收集这一系列的数据反应工艺的稳定性。 PART12 第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 解读和探讨 关键质量属性(CQA)来源于以下三个方面：药典、注册标准、其他标注(主要指对下一步工艺的影响)。参数主要来源于上阶段CAQ、设备自身硬件能力、软件设置和人员培训。 如何“书面文件确认”，在法规中没有详细指引。是通过风险评估还是QbD的而得? 这些都是我们制药企业需要认真对待的。 工艺过程、工艺控制点是指具体参数，控制的质量属性，后面会有风险评估，评估哪些参数是关键工艺参数。没有质量属性的工艺参数都不是关键工艺参数。 图1 PART12 第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 解读和探讨 所有规格，是否包括所有不同中间产品的规格?还是仅是制剂阶段? 举例来说，生物制品的中间品、原液、半成品、中间品都有暂存的规格，这些规格在工艺验证中是如何体现的?这些规格是否可以随意更改? 建议也应关注中间产品的规格以及中间产品与制剂的对应关系。 风险评估主要依据见如下表格： 图2 PART14 第二十二条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 第二十三条 工艺验证前至少应当完成以下工作：(一)厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。(二)日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。(三)用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。 解读和探讨 验证批与预定的商业批的批量一致，跟附加值没有关系。 问题就来了，一些高附加值的产品做完工艺验证允不允许上市?如果不允许上市，商业批的产品报废，对企业造成较大损失，如何平衡? 第二十三条指出了验证至少包含的内容，体现了PV的逻辑顺序。 分析方法确认与验证与PV的联系，是重要的关注点之一： 覆盖全(原材料的检验方法，中间品检验方法是否涵盖); 内容广(是否包括所有的检验项目，是否参考了药典或其他指南要求); 逻辑通(方法确认与验证与其他验证以及各种放行管理的逻辑顺序应正确); 数据真(有电子数据用电子数据，没有可以用打印数据，最差的选择是手工记录)。 重点关注全部使用手工记录完成的分析方法验证，其他的重点关注计算机化系统的验证与管理。 制药企业整体的验证项目或整体规划，实验室应该作为药厂规划的第一步，然后是公共设施和辅助设施，最后才是规划车间。 PART15 第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 解读和探讨 三批验证及取样依据都是什么?工艺上的员工或者管理者最有发言权。为什么取样多，因为CQA控制更严格、CPP数量多、控制难度大，所以控制更严格。 举例说，蛋白纯化影响的因素多，温度、纯化样品的质量、泵的流量、紫外精度等因素对CQA都有影响，取样的频次相应就多一些。 连续取样的依据：如果CPP过程是人工控制，则需要更加详细的SOP和更加密集的取样计划，如果是计算机系统控制，则可以适当考虑减少取样批次或频次。 图3 PART16 第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容：(一)工艺的简短描述(包括批量等);(二)关键质量属性的概述及可接受限度;(三)关键工艺参数的概述及其范围;(四)应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述;(五)所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态;(六)成品放行的质量标准;(七)相应的检验方法清单;(八)中间控制参数及其范围;(九)拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法;(十)取样方法及计划;(十一)记录和评估结果的方法(包括偏差处理);(十二)职能部门和职责;(十三)建议的时间进度表。 解读和探讨 此条主要包括工艺验证的内容。质量属性和工艺参数，是否只做申报部分和要点要求部分?个人认为，对于工艺上来说可能是不够的。 以上条款恰恰体现了对工艺验证的深刻理解，通过工艺验证深刻理解工艺变更、持续验证等方式，经风险评估后进行调整。 PART17 第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 解读和探讨 “深刻理解”是指制药企业工艺人员应该理解工艺验证包括哪些内容，工艺变更后是否整个工艺都做验证还是分段做，批量次数确定，是采用工艺批量还是最少批量等等。 举个例子，如果局部工艺改变，制剂阶段生产方式改变了，原液阶段是否要同时做验证?如果评估不好的话，要么做多了造成浪费要么就是没有考虑到可能隐藏的风险。 所以，对工艺的“深刻理解”很重要。 图4 PART18 第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。 第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。 解读和探讨 前面讲到了持续工艺确认和年度回顾有一定区别。持续工艺确认SOP需要关注的几个重要问题： 谁去做?范围包括工艺的哪些阶段?持续监控频率如何?周期性如何确定?依据是什么?做哪些内容?做完怎么办?是怎么分析的? 这些问题制药企业也需要去关注。 图5 PART19 第二十九条 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。 第三十条 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。 解读和探讨 该条例只提到了用统计学工具进行数据分析，支持产品年度回顾。到底怎么用?可以参考PDA TR59(用于工艺监控的统计方法)。 欧盟的附录15中将持续工艺验证称为生命周期的工艺验证，整个产品从研发到退市阶段所有的数据都要纳入到持续工艺验证中。 以下图表选择自TR59。 图6 PART20 第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。 第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。 第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。 解读和探讨 同步验证在某些情况下是允许的：药品短缺可能增加患者健康风险，市场需求量极小以及其他情况。 这个“其他情况”耐人寻味： 谁去证明合理性?如何进行上市后的监控?同步验证在管理的SOP或者VMP中是否有说明?验证计划以及方案报告该如何做，是否与普通报告是一样的? 一些企业在做同步验证的时候，基本跟日常生产一样，只是会多找几个关键点多取几个样。同步验证是否应该这么做，收集样品的统计学意义在哪? 图7 PART21 第三十四条 对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业(或供应商)的要求。 第三十五条 运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。 解读和探讨 运输确认跟GSP是相对应的。 需要强调的是，物料的运输跟供应商有没有协议?怎么验证?工厂内的转运(物料从仓库出来到生产车间，半成品从一个车间到另一个车间)是否有SOP，是否有验证?定制标准是怎样的? 欧盟的附录中明确提出了运输确证范围：成品药、研究用药品、半成品与样品等。运输范围不仅仅包括GSP包括的成品药，如果误解这一点，在检查过程中就会忽略一些细节。 关于明确规定运输途径，是由SOP规定还是商务合同或协议规定?路线是否固定?如何核查路线?是否采用GPS?是否有记录?是否备案?记录如何储存，是否又涉及到计算机化系统验证的内容? 图8 PART22 第三十六条 除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。 第三十七条 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预 计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。 解读和探讨 除温度外，其他对产品影响的因素是否在稳定性试验和研发数据上对应，比如说光照、震动等。运输延误时，数据记录器故障如何发现?如何保证类似事件能够被发现?通过确定最差条件并验证最差条件，通过数据积累+规范操作实现运输确认。 图9 PART23 第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 解读和探讨 一律采用注射用水标准是否合理? PDA TR49有说明：“用 WFI TOC 值 500ppb 作为标准。虽然这种方式是可以接受的，但是只有证明 WFI TOC 标准要比污染量计算的 TOC 结果更加严格，才可以使用这种方法”以及“而允许电导率限度略高于注射用水限度的原因是，注射用水的限度要求只是适用于管路中的循环注射用水。一旦从循环管路中取出水并通过清洁设备(尤其是通过喷淋装置时它可以从空气中摄取二氧化碳)，不要期望它一定会满足 WFI 的电导率限度。” 如果不能满足WFI的电导率，那需要满足哪些要求呢?可能就需要在方法学验证中以及风险评估中进行文字说明及解释。 另外，不能采用反复清洗至清洁的防范——该如何管理和控制?比如说楚天华通设计的CIP系统，可以通过参数设置+审计追踪进行自动控制。 在参数设置中，通过软件设计可以把清洗次数设置为固定的数或范围，同时设置审计追踪：无论是谁修改了清洗参数都可以被记录，并且不可删除。
图10 PART24 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。 解读和探讨 在以前这一条容易被忽略——清洁验证也要进行持续确认。制药企业年度回顾也需要包括年度清洗验证的回顾。 注意：法规中，“必要时”、“应考虑”、“建议”、“可以”等词语虽然并非表示肯定，但是如果不考虑这么做，就需拿出“非必要时”，“不考虑”，“不建议”，“不可以”的依据，否则还是需要脚踏实地的执行下去。 另外，个人建议：清洁效果的持续确认可以与工艺验证的持续确认同时进行。 PART25 第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证;当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度(如淋洗时间等)，对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。 解读和探讨 法规建议企业使用自动化的手段进行清洁验证。人工清洁本身可变的因素就很多，比如清洗间都有计时设备么?定期校准么?清洗的用水口有流量或压力检测设备么?清洗时硅胶管的长度有要求么，出现过混用现象么?可拆卸的设备拆卸到什么程度，有规定么?使用的清洗剂或者配制好的清洗剂进行浓度检测么?清洗时距离被清洗设备的远近，有要求么?清洗水的温度都检测么?参与日常清洗的人员都参与了清洗验证么?临时调岗和新员工，如何培训?有现场操作么?清洗完以及未清洗设备或部件放置位置，放置时间有要求么?清洗完如何干燥?干燥参数又是怎么控制的?如何控制人员行为，如多次反复清洗，未达到预定清洗时间，未按要求拆卸设备等等?人工清洗如何计算用水量，如何控制水资源的浪费?人工的清洗SOP可行性真的很强么?企业清洁操作工真的严格按照经过验证的SOP来进行手工清洗么?清洗的过程真的是“受控”的么?那么，如果进行验证，又该如何考虑“相应的最差条件”?如何“明确”这些可变因素?等等。 ——这些问题都是值得制药企业注意的。法规中也并不要求非得采用自动化设备，但是上述问题应该合理地去解释。 PART26 第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。 第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。 解读和探讨 PDA TR 29 清洁验证需考虑的要点：清洁剂和清洁剂供货商应经过确认，正如对原材料和原材料供货商进行确认一样。清洁剂供应商应有变更控制系统管理清洁剂处方变更，并应将重大变更告知用户。在开发清洗程序时，应研究清洁剂的用量、浓度、加入的方式。清洁剂储存的方式、有效期、存量 控制和变更控制，均有助于建立并维持一个可重现的工艺。——清洁验证的标准是累积效应的标准还是单个工艺的标准? WHO提到：以文件的形式来证明清洗程序可以去除预先制定的可接受的残留，在证明的过程中考虑到批量、剂型、毒性和设备的体积等等。 在PDA TR 29中也提到了清洗工艺参数和质量标准也有相应要求，如下述表格：
图11 PART27 第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。 第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。 第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。 第四十七条 应当采用擦拭取样和(或)对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。 解读和探讨 以上4条是简化版本的PDA TR 29。值得注意的是，最新欧盟GMP附录15提到：已知大分子和多肽类药物当暴露在极性pH和或加热的环境下会降解和失活，因此在这种情况下不需要进行毒性评价。 PART28 第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。 第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。 解读和探讨 总结了一些无法采用清洁验证的方式，如图12所示。如无特殊情况应选择专用或者一次性的用具。还有一点值得注意的是：多台同型设备，可选择代表性的设备，但并不意味专用设备就不需要清洁验证。
图12 PART29 第五十条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。 解读和探讨 持续性确认应该算再确认和再验证的一部分。 第五十一条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。 解读和探讨 值得我们注意的是：如何界定的“关键”?验证管理SOP或者VMP中是否有定期再验证的说明? PART27 第五十二条 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。 第五十三条 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。 解读和探讨 欧盟附录15提到：再确认是需要的，并在明确的时间周期内进行，再确认周期应合理并且评价的标准应明确。此外，应评估微小变更随时间变化的可能性。——过滤器、空调系统等再验证，其实就是微小的变更带来的影响。微小的变化可能性都应该落入到再验证范畴内。采用人工过程时，如设备清洁，应在所论证的周期内确保过程持续有效性。 WHO验证草案还要求验证文件还应包括：确保回顾验证状态的计划;确保维持验证状态的计划。 验证管理文件中应规定需要再验证的变更，如： (1)定期实施的重新验证(如：无菌、除菌及灭菌系统); (2)起始物料的变更(包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响产品工艺或产品粒径分布); (3)起始物料供应商的变更; (4)将生产移到不同的场所(包括厂房的变更和影响工艺的安装); (5)内包材的变更(如用塑料替代玻璃); (6)生产工艺的变更(如混合时间和干燥温度); (7)设备变更; (8)生产区和配套支持系统的变更; (9)系统回顾，出现不良趋势; (10)基于新知识、新技术而出现的新情况; (11)改变配套支持系统; (12)验证的评审(法规变化、行业技术发展、企业自身发展等)。
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