2022 ESICM热点速递第一期：从临床获益角度，关注脓毒症患者复苏液的选择

*仅供医学专业人士阅读参考

武田医学部和医学界合作，有幸邀请到浙江大学医学院第一附属医院蔡洪流教授，对ESICM 2022大会上关于脓毒症患者复苏液的选择做进一步解读。

 

液体复苏是脓毒症治疗的基石，及时、有效的液体复苏对于恢复血管内容量和改善氧输送、稳定脓毒症诱导的组织低灌注至关重要，有助于在出现休克时维持心排量和预防进一步的器官损伤^[1,2]。过去几年脓毒症患者的液体复苏方案已经发生了诸多改变，但诸如复苏液类型和液体量等重要问题仍有待确定^[1]。本次欧洲重症医学会年会（ESICM）中有多位专家就复苏液的选择进行了热烈探讨。

晶体液：平衡盐溶液 vs 生理盐水

《2021拯救脓毒症运动（SSC）国际指南：脓毒症和脓毒症休克的管理》基于多项研究的评估结果认为与生理盐水相比，使用平衡盐溶液可改善患者结局，推荐用于成人脓毒症的复苏治疗^[2]。但同年，大型双盲、析因、随机临床试验BaSICS研究发布结果显示与生理盐水相比，平衡盐溶液并未降低患者90天死亡率（27.2% vs 26.4%，p=0.47）^[3]。这似乎对指南推荐形成了挑战。在2022年ESICM年会中，来自巴西圣保罗的F.R. Machado教授以“What have we learnt about fluid replacement from the BaSICS trial?”为题，对该研究结果做出了进一步分析^[4]。

她首先表明，BaSICS研究并非是一项关于复苏液的研究，而是包括了患者在ICU期间接受的所有液体治疗，尽管其结果为中性，但在此后一项包含BaSICS研究在内的系统性回顾与Meta分析显示，与生理盐水相比，平衡盐溶液更可能降低患者死亡风险。该分析纳入13项低偏倚风险随机对照试验共计35884名患者，其中脓毒症患者为6754名，结果显示平衡盐溶液可使脓毒症患者90天死亡风险降低14%至升高1%^[4,5]。（图1）

图1. 平衡盐溶液 vs 生理盐水对患者死亡率的影响（摘自“What have we learnt about fluid replacement from the BaSICS trial?”）

针对BaSICS研究的二次探索性分析显示，如果患者在急诊和进入ICU后均只使用平衡盐溶液，则更有可能降低90天死亡风险（OR 0.78，89% CI[0.56, 1.03]，获益概率0.92）^[4,6]。（图2）

图2. 进入ICU前后平衡盐溶液 vs 生理盐水OR的条件分布（摘自“What have we learnt about fluid replacement from the BaSICS trial?”）

此外，BaSICS研究还评估了不同输注速率对90天死亡率的影响。结果显示，与快速输注（999ml/h）相比，慢速输注（333ml/h）并未降低患者死亡风险（P=0.46）^[7]。在脓毒症患者中快速输注的预后更好，尤其对于年长患者^[4]。（图3）

图3. BaSICS研究的启示（摘自“What have we learnt about fluid replacement from the BaSICS trial?”）

胶体液：

等胶体渗透压 vs 高胶体渗透压

2021SSC指南反对使用人工胶体进行复苏，对于需大剂量晶体液复苏的患者，推荐联合人血白蛋白而非一味使用晶体液，因为与单纯使用晶体液复苏相比，联合使用人血白蛋白更有效稳定血流动力学，且减少复苏液体的总量^[2]。2019年发布的一项旨在评估重症患者对于晶体液与胶体液的血流动力学反应的系统性回顾与meta分析纳入55项RCT，其中18%的研究对象为脓毒症患者，最终结果显示，人血白蛋白组患者的中心静脉压（CVP）及平均动脉压（MAP）均显著高于晶体液组（CVP：P<0.001；MAP：P=0.03）^[8]。

人血白蛋白有等胶体渗透压（5%）和高胶体渗透压（20%-25%）两种浓度剂型。来自比利时的Regenmortel教授在“Which fluid should we use in critically ill patients?”中结合最新研究对两种浓度的人血白蛋白进行了分析^[9]。（图5）

图5. 高胶体渗透压白蛋白对液体的转移作用（摘自“Which fluid should we use in critically ill patients?”）

2019年Hahn等人首次开发了静脉注射20%人血白蛋白后的群体动力学模型。15名健康志愿者和15名腹部大手术患者（开腹手术后第1天）30分钟内静脉输注3 mL/kg 20%白蛋白，并在5 h内收集血样和尿液。采用混合效应建模软件来开发液体容量动力学模型，使用血红蛋白和排尿量来估计体液的变化。结果显示超量的人血白蛋白可使液体在血浆内外加速流动，从而产生持久的稳态扩容作用，而在输注5%人血白蛋白后则看不到这种情况^[9,10]。该动力学特征在健康受试者和腹部大手术患者中的差异极小，并且动脉压、炎性标志物和内皮细胞脱落产物对其没有影响^[10]。

2022年发表的一项前瞻性交叉研究^[11]纳入12名志愿者，对5%和20%两种人血白蛋白的扩容作用随时间的变化进行了探索。结果显示20%人血白蛋白输注10分钟后即达到最大扩容效果，扩容量最大可达到输注液体量的200±66%，而5%人血白蛋白在输注结束时才能记录到最大扩容效果，扩容量最大为输注量的66±12%^[9,11]。6小时，输入5%人血白蛋白对液体平衡的影响基本为中性（血浆扩容+尿量=输入量），但仍有约100 ml的血管外液体被转移至血浆中。而20%人血白蛋白对全身有早期脱水作用（血浆扩容+尿量>输注量的4倍)，提示20%人血白蛋白可以更有效地预防和治疗外周液体超负荷^[11]。

20%人血白蛋白更有效改善血流动力学，降低透析治疗需求，改善微循环

2022年发表的一项开放标签、随机对照研究（ALPS试验）^[12]纳入100名肝硬化伴脓毒症诱导低血压患者，随机分配在前3小时分别接受20%人血白蛋白0.5-1.0g/kg或30ml/kg平衡液，以对比两种复苏液在此类患者中的疗效和安全性。结果显示，20%人血白蛋白更有效改善血流动力学（达到主要终点[3小时内MAP>65mmHg]患者比例：62% vs. 22%，P<0.001）和更快清除乳酸（P=0.03），24小时累积液体量显著减少（616.50±586.64ml vs. 3.71±1.55L，P<0.001），并有降低透析治疗需求的趋势（48% vs. 62%；P=0.16）。另一项前瞻性对照研究^[13]纳入30名脓毒性休克患者，对比20%人血白蛋白和生理盐水对此类患者内皮细胞功能的影响。结果显示，扩容治疗后20%人血白蛋白组患者的内皮细胞反应性增加2倍（P=0.04），而生理盐水组无显著改变，提示输注20%白蛋白可通过改善脓毒性休克患者内皮细胞反应性从而改善微循环。

专家评述：

1.BaSICS研究结果显示与生理盐水相比，平衡盐溶液并未降低患者90天死亡率，这对指南推荐形成了挑战，脓毒症治疗的最佳复苏液仍存在争议。

2.基于价格低廉和可及性强等优点，晶体液仍是脓毒症液体复苏的首选液体类型。由于生理盐水具有高氯血症代谢性酸中毒、肾血管收缩、细胞因子分泌增加和急性肾损伤等潜在不良反应，使得人们越来越倾向于使用平衡盐溶液。

3.等胶体渗透压（5%）和高胶体渗透压（20%-25%）人血白蛋白相比，研究显示高胶体渗透压人血白蛋白可以产生持久的稳态扩容作用，更有效地预防和治疗外周液体超负荷。

4.20%人血白蛋白和平衡液相比，可以更有效改善血流动力学，降低透析治疗需求；在脓毒性休克患者的应用中，相比生理盐水可以改善脓毒症患者微循环。

专家简介

蔡洪流

·主任医师，硕士生导师

·浙江大学医学院附属第一医院重症医学科主任

·浙江大学医学院附属第一医院呼吸治疗科主任

·中国医学装备协会医学装备信息交互与集成分会（IHE）副会长

·中国医师协会体外生命支持专业委员会委员

·中国病理生理学会危重病医学专业委员会委员

·中国抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会委员

·中国医师协会重症医学医师分会围手术期管理专业学组副组长

·浙江省医师协会重症医学专业委员会副会长

·浙江省医师协会体外生命支持专业委员会副主任委员

·浙江省医学会重症医学分会委员

参考文献：

[1]Shorr AF, Zilberberg MD. Sepsis and Septic Shock: Evolving Evidence, Evolving Paradigms. Semin Respir Crit Care Med. 2022 Feb;43(1):39-45.

[2]Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021 Nov;47(11):1181-1247.

[3]F.R. Machado. What have we learnt about fluid replacement from the BaSICS trial? 2022 ESICM

[4]Zampieri FG, Machado FR, Biondi RS, et al. Effect of Intravenous Fluid Treatment With a Balanced Solution vs 0.9% Saline Solution on Mortality in Critically Ill Patients: The BaSICS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Aug 10;326(9):1–12.

[5]Hammond NE, Zampieri FG, Di Tanna GL, et al. Balanced Crystalloids versus Saline in Critically Ill Adults — A Systematic Review with Meta-Analysis. NEJM Evid 2022; 1 (2)

[6]Zampieri FG, Machado FR, Biondi RS, et al. Association between Type of Fluid Received Prior to Enrollment, Type of Admission, and Effect of Balanced Crystalloid in Critically Ill Adults: A Secondary Exploratory Analysis of the BaSICS Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2022 Jun 15;205(12):1419-1428.

[7]Zampieri FG, Machado FR, Biondi RS, et al. Effect of Slower vs Faster Intravenous Fluid Bolus Rates on Mortality in Critically Ill Patients: The BaSICS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Sep 7;326(9):830-838.

[8]Martin GS, Bassett P. Crystalloids vs. colloids for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit: A systematic review and meta-analysis. J Crit Care. 2019 Apr;50:144-154.

[9]N. Van Regenmortel. Which fluid should we use in critically ill patients?. 2022 ESICM

[10]Hahn RG, Zdolsek M, Hasselgren E, et al. Fluid volume kinetics of 20% albumin. Br J Clin Pharmacol. 2019 Jun;85(6):1303-1311.

[11]Zdolsek M, Hahn RG. Kinetics of 5% and 20% albumin: A controlled crossover trial in volunteers. Acta Anaesthesiol Scand. 2022 Aug;66(7):847-858.

[12]Maiwall R, Kumar A, Pasupuleti SSR, et al. A randomized-controlled trial comparing 20% albumin to plasmalyte in patients with cirrhosis and sepsis-induced hypotension [ALPS trial]. J Hepatol. 2022 Sep;77(3):670-682.

[13]Hariri G, Joffre J, Deryckere S, et al. Albumin infusion improves endothelial function in septic shock patients: a pilot study. Intensive Care Med. 2018 May;44(5):669-671.

审批编码：VV-MEDMAT-78013

审批日期：2022年11月

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