|
《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志2019年 4月[33(2):101290.]发表法国的Philippe Chanson和比利时的Dominique Maiter 撰写的综述《泌乳素瘤的流行病学、诊断和治疗:新旧交替。The epidemiology, diagnosis and treatment of Prolactinomas: The old and the new》doi: （10.1016/j.beem.2019.101290. ）。
泌乳素瘤的患病率约为50 /10万，发病率为3-5新病例/10万/年。高泌乳素血症诱导的促性腺功能衰竭的病理生理机制涉及kisspeptin神经元。男性泌乳素瘤体积较大，侵袭性较强，对多巴胺激动剂(DAs)不敏感。巨泌乳素导致假性高泌乳素血症是泌乳素检测的一个常见陷阱。DAs仍然是大多数泌乳素瘤的主要治疗方法，但由于外科技术的进步和微泌乳素瘤的高成功率，以及长期DA治疗的一些被低估的副作用，如冲动控制障碍或生活质量受损，神经外科重新引起了人们的兴趣。最近的数据显示，DAs对泌乳素瘤患者心脏瓣膜的可疑作用是令人安心的（DAs on cardiac valves in patients with prolactinomas are reassuring）。最后，替莫唑胺已成为治疗所有其他常规治疗方法都无效的罕见的进袭性和恶性泌乳素瘤的一种有价值的方法（temozolomide has emerged as a valuable treatment for rare cases of aggressive and malignant prolactinomas that do not respond to all other conventional treatments. ）。 简介 泌乳素瘤是垂体腺瘤中最常见的一种。因为它们对生育能力的影响，尤其是对女性的影响，内分泌科医生和神经外科医生，以及妇科医生和全科医生都熟知它们。在七十年代引入的多巴胺激动剂(DAs)并使用已经改变了对它们的管理。即使泌乳素瘤领域的医疗实践现在已经很成熟，我们在这篇文章中的目的是强调一些数据，尽管它们较旧，但仍然是相关的，并为2019年泌乳素瘤的流行病学、诊断和治疗提供见解。我们将不描述妊娠期泌乳素瘤的病理生理学、组织学或具体方面，因为这些话题最近已被详细回顾。 流行病学 泌乳素瘤是垂体腺瘤中最常见的一种，约占所有需要医疗关注的垂体肿瘤的50%。先前的放射影像学和尸检研究显示垂体腺瘤的发病率很高(10-20%)，绝大多数(>99%)是小微腺瘤，以泌乳素瘤为主(25-60%)。在临床环境中，微腺瘤的发病率大约是大腺瘤的4 - 5倍，25岁至44岁的女性相比男性(男女比例为1:5至1:10)，分泌PRL的肿瘤(和高泌乳素血症)的净优势可见于男性(男性与女性的比例为1:5至1:10)，而这种差异在绝经后消失。过去几年在不同国家进行的几项流行病学研究表明，需要医疗关注的垂体腺瘤的患病率比之前预测的要高得多，泌乳素瘤一直是最常见的肿瘤亚型(表1)。总体而言，分泌PRL肿瘤的患病率从25 / 10万到63 / 10万不等。症状性微泌乳素瘤和巨泌乳素瘤的患病率分别约为40 / 10万和10 / 10万。在诊断年龄和肿瘤大小方面都观察到重要的性别差异。女性的发病高峰年龄大约在30岁，而大多数男性在50岁之后得到确诊。在女性中，大腺瘤和微腺瘤的比例约为1:8，而在男性中则相反(大腺瘤占80%)。泌乳素瘤的标准年发病率为2- 5例/10万，女性比男性高3倍。大多数研究还报告，随着时间的推移，这种发病率也在增加，这可能表明疾病的识别能力有所提高。 表1几个国家垂体腺瘤和泌乳素瘤的患病率估计数。数据来自最近的流行病学研究。
诊断 高泌乳素血症的临床后果 女性 大多数患有泌乳素瘤的女性都有微腺瘤，因此内分泌症状比肿块占位效应更普遍，至少在绝经前是这样。女性泌乳素瘤的典型症状包括少经或闭经（oligo- or amenorrhea）(几乎所有患者都有，85-90%)、溢乳(根据最近的荟萃分析，84%的患者有)和不孕。相反，在近15%有继发性闭经或月经稀发的女性中发现患有高泌乳素血症，其中超过一半是由泌乳素瘤引起的。尽管在未选择的无症状不孕人群中，轻度高泌乳素血症的患病率约为5%，但在无少经和/或溢乳的情况下，MRI发现垂体腺瘤的几率相当低。高泌乳素血症诱导促性腺功能衰竭的机制最近已被阐明:高泌乳素血症不直接抑制GnRH神经元，而是通过kisspeptin神经元起作用，因为灌注kisspeptin逆转小鼠和人类的促性腺功能衰竭。 绝经后女性的泌乳素瘤通常不表现出功能性症状。它们表现为与大肿瘤相关的肿块占位效应，尽管也可能意外偶然发现泌乳素瘤，或因为有“过早的”绝经史而被发现。 男性 与女性相比，较大比例的男性(约80%)被诊断为大泌乳素瘤。在男性中观察到的较大的肿瘤大小和较具进袭性的特征与诊断延迟无根本性关联，而是与肿瘤行为的性别相关差异有关，可能与雌激素受体通路有关。 总体而言，约有一半的男性泌乳素瘤典型表现为肿块引起的症状，另一半表现为性腺功能减退的症状，包括性欲丧失、勃起功能障碍、男性乳房发育、不孕和/或骨质减少（a loss of libido, erectile dysfunction, gynecomastia, infertility, and/or osteopenia）。 尽管睾酮浓度经常降低，但在患有泌乳素瘤的男性中，这些水平可能是正常的。然而，对高泌乳素血症的成功治疗导致60-80%的患者睾酮水平正常化或显著升高。当睾酮水平达到正常水平时，尽管有时需要较长时间(约2年)，精子体积和数量也有可能恢复正常。 肿块占位效应 大腺瘤可产生局部肿块占位效应。压迫视交叉导致的视野缺损取决于向鞍上伸展的程度。头痛是肿瘤偏侧化的常见症状，簇状头痛也可作为主要表现。 垂体功能低下可由垂体直接受压引起，也可由下丘脑/垂体柄功能障碍引起。肿瘤较大的患者更有可能出现一种或多种激素缺乏。所有大腺瘤患者都应该评估垂体功能可能的缺乏。 大泌乳素瘤可侵袭一侧或双侧海绵状窦，但海绵状窦综合征罕见，通常见于垂体卒中，其特征是突然严重发作的头痛，通常与视觉障碍或眼肌麻痹相关。 巨大泌乳素瘤与内分泌症状(75%)、视力症状(70%)和头痛(60%)有关，但它们也与周围结构广泛侵袭相关的独特表现有关。偶有广泛侵袭颅底并伴有骨质破坏，可引起自发性脑脊液(CSF)鼻漏、眼球突出和眶尖视神经压迫、鼻塞和鼻出血，或颅颈交界不稳。鞍外向其他方向的外伸可能导致脑积水、听力障碍、单侧偏瘫、颞叶癫痫或因额叶外伸引起的痴呆。 恶性泌乳素瘤是一种罕见的肿瘤，由远处脑脊液、脑膜和/或全身转移所确定。事实上，基于标准组织学标准，很难对垂体癌和垂体腺瘤进行可靠的区分。垂体癌不同于侵袭性垂体瘤，侵袭性垂体瘤与原发肿瘤部位相邻。尚不清楚它们的确切发生率，但总体而言，它们仅占所有垂体肿瘤的0.1%-0.2%，约占这些肿瘤的三分之一。已经发表近65例恶性泌乳素瘤(45例男性，20例女性)的详细描述，这些肿瘤的大多数特征已得到回顾。简单地说，这些肿瘤发生在任何年龄，但大多发生在已有泌乳素瘤的50或60岁的患者。通常情况下，原发肿瘤在转移前已经诊断多年(从最初诊断到发现转移的潜伏期可能持续22年)，并在肿瘤完全耐药和转移明显之前接受了高剂量DAs、反复手术和放疗治疗。一旦转移被诊断出来，中位生存时间约为18个月，但这些肿瘤的预后在过去几年中有所改善，现在有报道称一些患者的无症状生存期延长。 生化诊断 PRL水平与泌乳素瘤大小相关 高泌乳素血症的诊断是通过测量基础PRL水平来确定的，该水平通常与泌乳素瘤大小相关。大型泌乳素瘤患者的PRL水平超过250 mg/l，几乎所有大型泌乳素瘤患者的PRL水平都大于100 mg/l，而大多数微泌乳素瘤患者的PRL水平在50- 150 mg/l之间(图1)。
图1。504例泌乳素瘤患者(108例男性微腺瘤(n¼29)或大腺瘤(n¼79)，396例女性微腺瘤(n¼293)或大腺瘤(n¼103)，治疗前血清PRL浓度与确诊时最大肿瘤大小的相关性。注意两个轴的Log10刻度。插入的图显示了仅在微泌乳素瘤中激素水平和大小之间的弱相关性(R2=0.331)(▢29名男性，●293名女性)(D. Maiter，个人沟通)。 PRL试验中的缺陷 当使用双位免疫放射测定法( two-site immunoradiometric assays，IRMA)或免疫化学发光测定法( immunochemiluminometric，ICMA)测定法时，由于所谓的“钩形效应（hook effect）”， PRL水平非常高的患者可能出现正常或仅中度升高的PRL水平，即相当于（on the order of）30-200μg /L。在这些情况下，泌乳素瘤可能被误诊为临床无功能的大腺瘤，因为干扰垂体柄多巴胺向正常泌乳素细胞的运输，可能会导致PRL水平类似的适度升高。在将样本稀释1:100后重复测量这些患者的PRL水平，或使用不引起钩形效应的检测方法，可以避免这种混淆。 PRL试验的另一个缺陷是巨泌乳素干扰，这在当前一代的PRL免疫测定中较为常见。高分子量的PRL (150 kDa, big-big PRL)由于对PRL测定的干扰而成为一个主要问题。这些形式可能导致高泌乳素血症的错误诊断，而高泌乳素血症不伴有或很少伴有通常的高泌乳素血症体征，即闭经和溢乳。巨泌乳素在PRL的免疫测定中被识别，但在体内没有生物活性。巨泌乳素的高浓度似乎是由于IgG-PRL聚集物清除率降低，以及它们干扰PRL与参与PRL免疫测定的夹心反应的捕获和检测抗体之间的反应性。所有可用的免疫测定法都能检测巨泌乳素，但其变异性相当惊人，检测水平的差异为2.3- 7.8倍。与高泌乳素相关的虚假高泌乳素血症是一个重要的临床问题，因为它可能导致误诊、患者处理不当，包括不必要的垂体探查，浪费医疗保健资源，以及患者和临床医生不必要的担忧。不同的研究评估了在临床实践中获得的高泌乳素样本中巨泌乳素血症的患病率，据报道其范围在15%到46%之间。当在第一次试验中检测到高泌乳素血症时，建议临床医生从使用不同检测试剂盒的另一个实验室获得对照试验。如果观察到两个结果之间存在重大差异，特别是其中一个是正常的，那么巨泌乳素血症是最可能的解释。当检测到高泌乳素血症时，目前临床化学实验室最佳做法的建议是使用12.5% (w/v)聚乙二醇(PEG)对血清进行次分离。该过程通过沉淀去除PRL的高分子量形式，将单体形式保留在上清液中。PEG沉淀后测定的残留PRL水平与凝胶过滤色谱法(GFC)获得的单体PRL水平非常接近，GFC是分离血清中包括巨泌乳素在内的各种PRL异构体的参考方法，但该方法繁琐且成本高。 鉴别诊断 高泌乳素血症是泌乳素瘤的标志，但也可能是多种其他疾病的结果，在诊断泌乳素瘤之前必须排除这些疾病。多囊卵巢综合征(PCOS)常与高泌乳素血症相关，长期以来被认为是其原因之一。事实上，这两种在普通人群中都很常见的疾病的联系更有可能是由于随机的偶然。事实上，对同时患有多囊卵巢综合征和高泌乳素血症的妇女的多囊卵巢综合征妇女的病因学调查显示，50-70%患有泌乳素瘤，而在其余病例中，高泌乳素血症是药物诱导的或与检测产物(巨泌乳素)有关。泌乳素瘤是约12-70%患者高泌乳素血症的原因，这取决于有诊断价值的PRL水平和研究人群的类型。许多生理和病理条件可能与高泌乳素血症有关。通常通过仔细回顾病史和体格检查，以及常规血液化学和甲状腺功能测试来排除(表2)。 表2高泌乳素血症的不同病因 垂体疾病 泌乳素瘤 肢端肥大症 “空蝶鞍综合征” 淋巴细胞性垂体炎 库欣病 下丘脑疾病 颅咽管瘤 脑膜瘤 生殖细胞瘤 无分泌性垂体腺瘤 其他肿瘤 结节病 组织细胞增生症X 神经轴辐照 血管性 垂体柄切断 颅内低血压 神经源性 胸壁病变 脊髓病变 乳房的刺激 药物 吩噻嗪类 氟哌啶醇 单胺氧化酶抑制剂 三环类抗抑郁药 利血平 甲基多巴 胃复安 阿莫沙平 可卡因 维拉帕米 5羟色胺再吸收抑制剂 PRL异位分泌 肾细胞癌 性腺母细胞瘤 卵巢畸胎瘤 血管周围上皮样细胞肿瘤 抗PRL PRL受体基因突变 其他 怀孕 甲状腺功能减退 慢性肾功能衰竭 肝硬化 肾上腺机能不全 假孕 特发性
成像 所有排除了明显非下丘脑垂体病变的高泌乳素血症患者都应进行垂体MRI检查，包括钆剂增强前后至少T2加权冠状位和T1加权冠状位。评估轻度高泌乳素血症患者的一个挑战是发现CT或MRI假阳性肿块(垂体意外偶发瘤)。因为这些技术可以检测到意外偶发的非分泌性肿瘤、囊肿、梗死，或者甚至是正常垂体的局灶性异质性，在PRL水平升高的患者的影像上发现可见的垂体结节可能并不总是与存在泌乳素瘤等同。在T1加权MRI上，微泌乳素瘤和大泌乳素瘤通常是低信号，偶尔是等信号，但很少是高信号(出血性转化)(图2和图3)。T2 MRI更加多变:80%的泌乳素瘤是高信号，约一半是异质性的。生理条件，如女孩的青春期和青春期后，以及怀孕或自发性颅内低血压(导致垂体高度增加)，以及导致所含内容物不匹配的形态异常都可能导致误导性影像。 垂体大腺瘤通常表现向鞍外延伸，通常向上延伸至视交叉池(图3)。也可观察到向下延伸至蝶窦或向海绵窦外侧延伸。约20%的大泌乳素瘤会发生出血性转变，但通常无症状。垂体卒中患者发生急性腺瘤性出血，可导致不均质T1高信号。在亚急性期，血液和血红蛋白衍生物(脱氧血红蛋白和高铁血红蛋白)的沉积可导致出血内出现液体水平。 如果肿瘤与视交叉相邻，如MRI扫描所见，应进行视野测试。如果可见清晰相距>2毫米，则无需进行视野测试。 垂体区CT扫描有助于发现大的侵袭性巨泌乳素瘤患者的颅底骨质侵蚀(图4)，尤其是男性，这种情况与DAs治疗后的肿瘤收缩结合，可能导致自发性脑脊液鼻漏。
图2。泌乳素微腺瘤。微泌乳素瘤在MRI T1W冠状位(A)上不可见(等信号)(白色箭头)，在T2W冠状位(B)上可见垂体左侧高信号病变(白色箭头)。
图3。泌乳素大腺瘤。注射钆剂后的MRI矢状位(A)和冠状位(B) T1W层面显示大泌乳素瘤伴向鞍上延伸(白色箭头)。
图4。矢状位(上排)和冠状位(下排)T1W MRI层面显示在多巴胺治疗下巨大泌乳素瘤收缩。 |
|
|
