高催乳素血症的规范化诊断

Lrq668 2016-04-22

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高催乳素血症的规范化诊断

全医通作者：Dr. Copper Bean

（全医通编辑，转载请注明）

催乳素，又称泌乳素（PRL），是一种由腺垂体泌乳细胞分泌的一种多肽激素。高催乳素血症是由持续的血浆催乳素升高引起的一系列病理生理改变。

引起高催乳素血症的因素有很多，包括生理性、药理性和病理性等多种因素，为高催乳素血症以及催乳素瘤的诊断带来了困难，易发生误诊。为解决这一临床实际问题，使患者可以得到更加规范的诊治，目前国内专家在高PRL血症和垂体PRL瘤的诊治上已达成共识^{[1, 2]}，本文就目前的共识，针对临床中容易混淆的情况总结如下。

第一部分基础知识

1.正常人PRl的变化规律

催乳素的分泌具有昼夜节律，入睡后逐步升高，早上醒前可达到峰值，醒后迅速下降，上午10时至下午14时降至谷底（图1-1）。新出生的婴儿受母体雌激素水平的影响，血清催乳素高水平，之后逐渐下降，到出生后3个月时降至正常水平。青春期轻度上升至成人水平。成年女性略高于男性。

1.1昼夜节律：催乳素的分泌入睡后逐渐升高，早晨睡醒前可达到峰值，睡醒后迅速下降，上午10点至下午2点降至谷值。

图1-1 PRL昼夜节律

1.2性别因素：成年女性血清催乳素水平始终比同龄男性高，女性为1～25μg/L，男性1～20μg/L（标记免疫分析测定）。

1.3年龄因素：由于母体雌激素水平的影响，刚出生的婴儿血清催乳素水平很高，之后逐渐下降，到出生后3个月时降至正常水平。催乳素水平在青春期轻度上升至成人水平。妇女绝经后的18个月内，体内的催乳素水平逐渐下降50%，但接受雌激素治疗的妇女下降较缓慢。在HPRL的妇女中，应用雌激素治疗不引起催乳素水平的变化。老年男性与年轻人比较，平均血清催乳素水平约下降50%。

图1-2 PRL随年龄的变化

1.4月经周期：血清催乳素水平随月经周期的变化不明显，一些妇女在月经周期的中期催乳素水平升高，而在卵泡期催乳素水平降低，排卵期的催乳素水平轻度升高可能引起某些妇女不孕。

2. 妊娠期间PRL的变化

妊娠期间雌激素水平升高刺激垂体催乳素细胞增殖和肥大，导致垂体增大及催乳素分泌增多。在妊娠末期，由于催产素的增多，血清催乳素水平可上升至非妊娠期的10倍。分娩后，增大的垂体恢复正常大小，血清催乳素水平随之下降。正常生理情况下，催乳素分泌细胞占腺垂体细胞的15%～20%，妊娠末期可增加到70%。

值得注意的时，此时尽管PRL水平很高，但是由于妊娠期雌激素和孕激素高水平作用乳腺组织，所以孕妇并不泌乳，当分娩后雌激素、孕激素迅速下降，产妇开始泌乳。

3.哺乳期PRL的变化

产后PRl水平的维持，需要乳头的刺激，如果不哺乳，产后4周产妇血清催乳素水平降至正常；如果哺乳，当乳头被吸吮时可触发垂体催乳素快速释放，产后4～6周内哺乳妇女基础血清催乳素水平持续升高。此后4～12周，基础催乳素水平逐渐降至正常，随着每次哺乳发生的催乳素水平升高幅度逐渐减小。产后3～6个月，基础和哺乳刺激情况下催乳素水平的下降，主要是由于婴儿添加辅食导致的哺乳减少。如果坚持严格的母乳喂养，基础催乳素水平会持续升高，并可发生产后闭经。

对健康的妇女，非哺乳状态下刺激乳房也可以导致催乳素水平上升。

图1-3 泌乳反射

4．应激情况下PRL的变化：

应激（如情绪紧张、寒冷、运动等）时垂体释放的应激激素包括：催乳素、ACTH和生长激素(GH)。应激可以使催乳素水平升高数倍，但通常持续时间不到1h。

第二部分 PRL升高的原因？

PRL分泌受下丘脑PRL释放因子(PRF)和PRL释放抑制因子(PIF)调节，正常时下丘脑弓状核结节漏斗部肽能神经元释放的DA是一种PIF，张力性抑制调节占优势。任何干扰下丘脑DA合成与DA由垂体门脉系统向垂体输送，以及DA与PRL细胞DA受体(D2)的结合（此种特异结合可抑制PRL的分泌与释放）的种种因素均可减弱抑制性调节而引起HPL，此种原因可归之为生理性、病理性、药理性和特发性四类。

图2-1 高催乳素血症的原因

1.生理性高催乳素血症

很多生理因素会影响血清催乳素水平，血清催乳素水平在不同的生理时期有所改变，甚至是每天、每小时都会有所变化。

日常的运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、性生活及各种生理现象如卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、产褥期、应激状态、乳头受到刺激、新生儿期等，均可出现催乳素水平暂时性升高，但升高幅度不会太大，持续时间不会太长，也不会引起相关的病理症状。

2.药物性高催乳素血症

许多药物可引起HPRL，这些药物中大多数的作用是拮抗下丘脑催乳素释放抑制因子(PIF)或兴奋催乳素释放因子(PRF)的，多巴胺是典型的内源性PIF，少数药物还可能对催乳素细胞有直接影响。常见的可能引起催乳素水平升高的药物包括：

多巴胺耗竭剂：甲基多巴，利血平；

多巴胺转化抑制剂：阿片肽、吗啡、可卡因等麻醉药；

多巴胺重吸收阻断剂：诺米芬辛；二苯氮类衍生物：苯妥因、安定等；

组胺和组胺H₁、H₂受体拮抗剂：5羟色胺、苯丙胺类、甲氰咪胍等；

单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼等；

血管紧张素转换酶抑制剂：部分报道依那普利可引起PRL升高；

激素类药物：雌激素、口服避孕药、抗雄激素类药物、促甲状腺激素释放激素等；

中草药（尤其是具有安神、止惊作用的中草药）：六味地黄丸、安宫牛黄丸等；

其他药物：异烟肼、达那唑等。

药物引起的HPRL，血清催乳素水平多<>，但也有文献报道，长期服用一些药物，可使血清催乳素水平高达22.75nmol/L，引起大量泌乳和闭经。

3.病理性高催乳素血症

导致HPRL的病理因素很多，常见的有：

3.1下丘脑PIF不足或下达至垂体的通路受阻

下丘脑对垂体PRL的分泌主要是抑制作用，故任何导致下丘脑-垂体连接受损，都导致对垂体PRL分泌的抑制作用减弱，出现高PRL血症。

常见于下丘脑或垂体柄病变，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合征、动-静脉畸形、帕金森综合征、精神创伤等，也可见于外伤和手术。

特别注意的是，如果PRL升高，并且鞍区发现明显占位，如颅咽管瘤、Rathke囊肿、无功能垂体瘤极易被误诊为PRL瘤。这些情况下，PRL升高多为轻中度，一般不超过200μg /L。而真正的PRL瘤可显著升高，多超过200μg /L，巨大PRL瘤可达10000μg /L以上。

3.2甲状腺功能减退

原发性甲状腺功能减退症的患者约半数可见轻度高催乳素血症，而且大部分发生在女性患者。机制可能是甲状腺激素低下，负反馈调节下丘脑TRH分泌增多。

特别值得警惕的是，长期原发性甲状腺功能减退患者常可见垂体前叶增大，结合催乳素增高常被误诊为催乳素瘤，故对于该类患者要先治疗甲状腺功能减退症。

3.3 自主性高功能的催乳素分泌细胞单克隆株

见于垂体催乳素腺瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等及异位催乳素分泌（如未分化支气管肺癌、肾上腺样瘤、胚胎癌、子宫内膜异位症等）。

3.4 胸壁疾病

传入神经刺激增强可加强PRF的作用，见于各类胸壁炎症性疾病，如乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性及肿瘤性疾病等。

3.5 肝肾功能不全

慢性肾功能衰竭时，催乳素在肾脏降解异常；或肝硬化、肝性脑病时，假性神经递质形成，拮抗PIF的作用。

3.6妇产科手术

如人工流产术、引产术、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术等。

4.特发性高催乳素血症

临床上当无病因可循，已经排除妊娠、服药、垂体肿瘤或其他器质性病变，可能患者的下丘脑-垂体功能紊乱，从而导致催乳素分泌增加，其中大多数人表现为血清催乳素水平轻度升高，长期观察可恢复正常时，可诊断为特发性HPRL。

但值得注意的时，但对部分伴月经紊乱而血清催乳素水平> 4.55nmol/L者，需警惕隐性垂体微腺瘤的可能，应密切随访。在血清催乳素水平明显升高而无症状的特发性HPRL患者中，部分患者可能是巨分子催乳素血症，这种巨分子催乳素具有免疫活性但生物活性低，容易被误诊。

第三部分高PRL血症诊断的注意事项

由于多种因素可造成高PRL血症，所以在发现PRL增高的患者，在诊断上要谨慎。首先要详细了解患者的病史及用药史，临床中应用广泛的降压药、抗精神病药、消化系统用药均可以导致PRL水平升高。其次要了解患者采血时的生理状态，最近几小时的精神体力活动，因睡眠、应激、性交和乳头刺激等生理因素均可以引起PRL升高。另外在临床上有些情况，与特别值得警惕，归纳如下：

1.空蝶鞍综合症与高PRL血症

空蝶鞍是由于鞍隔缺损或垂体体积发生改变，导致蛛网膜下腔伸展至鞍内，垂体体积缩小变扁，从而形成空蝶鞍，多数属于正常解剖变异，无临床表现，无意中发现。部分患者可出现头痛，内分泌紊乱、视觉障碍等临床症状，称之为空蝶鞍综合征。

有时由于垂体柄受压迫，可致腺垂体功能减退和PRL升高，与单纯垂体催乳素瘤临床表现及内分泌检查相似,易被误诊为垂体催乳素瘤^[3]。

也可能存在另一种情况, 即空蝶鞍合并未能被MRI 检查所发现的垂体催乳素微腺瘤, 只有在显微镜下才能被发现^[4], 或者垂体受压变扁的同时, 微腺瘤也可能被压迫变小,被垂体组织所掩盖所致。

图3-1 正常垂体、空蝶鞍示意图

2.鞍区占位性病变和高PRL血症

在生理状态下PRL的分泌受PIF和PRF的双重调控，其中PIF占主导作用，也就是说，下丘脑对垂体PRL的分泌主要是抑制作用，故任何导致下丘脑-垂体连接中断，都导致对垂体PRL分泌的抑制作用减弱，出现高PRL血症。而垂体PRL瘤既是高PRL血症的常见原因，又是垂体瘤最常见疾病，与其它占位性病变的鉴别尤为重要。

图3-2 下丘脑-垂体分离

下丘脑、垂体肿瘤及其它占位病变（如淋巴细胞性垂体炎）均可以出现PRL增高。甚至颅内起源于其它细胞的病变如脑膜瘤、脑室囊肿，可以压迫垂体柄，出现高PRL血症。

特别注意的是，如果PRL升高，并且鞍区发现明显占位，如颅咽管瘤、Rathke囊肿、无功能垂体瘤极易被误诊为PRL瘤。这些情况下，PRL升高多为轻中度，一般不超过200μg /L。而真正的PRL瘤可显著升高，多超过200μg /L，巨大PRL瘤可达10000μg /L以上。

3.原发性甲状腺功能减退症和高PRL血症

原发性甲状腺功能减退症的患者约半数可见轻度高催乳素血症，而且大部分发生在女性患者。机制可能是甲状腺激素低下，负反馈调节下丘脑TRH分泌增多。长期原发性甲状腺功能减退患者常可见垂体前叶增大，结合催乳素增高常被误诊为催乳素瘤^{[5, 6]}，故对于该类患者要先治疗甲状腺功能减退症。

4. 采血条件与和高PRL血症

由于血清催乳素水平呈脉冲式分泌及昼夜节律，采血时间应在上午10时～11时为宜。精神紧张、寒冷、剧烈运动等应激情况可导致催乳素水平升高数倍，但持续不超过1h，因而采血前应嘱患者安静休息后再取血。要注意静脉穿刺也可能会导致应激发生。

基础PRL水平应当采用严格的方法，：由于血清催乳素水平变化受许多生理因素和应激情况的影响，遵循严格的程序有助于减少影响。

中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014 版）中推荐：对疑诊垂体催乳素腺瘤的患者，静脉取血测催乳素的要求是：正常进食早餐（种类为碳水化合物，避免摄入蛋白质和脂肪类食物），于上午10:30 ~11:00 休息0.5h 后静脉穿刺取血。如果血清催乳素＞100～200 μｇ／Ｌ，并排除其他特殊原因引起的高催乳素血症，则支持催乳素腺瘤的诊断。如血清催乳素＜100 μｇ／Ｌ，须结合具体情况谨慎诊断^[1]。。

在排除血清样本采集中由静脉穿刺导致的应激因素外，单次测定血清催乳素水平高于正常上限即可诊断^{[7, 8]}，动态监测催乳素分泌不推荐用于诊断高催乳素血症。

5. 巨催乳素血症

人体血清中PRL存在多种形式，大量存在的是“小PRL”（little PRL）其分子量为23 kDa，实际上是PRL 单体；并有少量 “大PRL”（bigPRL）存在，分子量50--60 kDa，而10~26%HPL可为“大-大PRL”或“巨高催乳素”（bigbig or macroprolactin），其分子量为150--170 kDa。巨催乳素是由PRL单体与自身抗体形成的一种高分子量“PRL-IgG免疫复合物”，其肾清除减少而在血中积聚形成巨催乳素血症。这种复合物无PRL的生理活性，所以实际上是一种“假高催乳素血症”。在临床上往往造成误诊和处理不当。

对于无症状的高催乳素血症患者，要进行巨催乳素的筛查，后者是存在于少数人中，缘于有免疫性但是无生物活性的催乳素。

图 3-3 不同分子量的PRL

当PRL水平增高而临床症状缺如(或不典型)，怀疑巨催乳素血症时，可同时测定聚乙醇处理前后的病人血清PRL水平，巨催乳素血症标本经此处理后PRL水平下降达40%。病人并无其他自身免疫表现，ANA、TPOab、TGab等自身抗体正常，但CD5+淋巴细胞明显增高。日本学者用凝胶亲和层析和SDS-PAGE发现一种抗PRL的IgG,，后者可以和PRL单体结合形成巨PRL。部分病例可能为“巨催乳素血症”。

6. 钩状效应

在激素检测时，当标本中待测抗原浓度相当高时，过量抗原与抗体结合，所测得的结果将远远低于低于实际含量，称为Hook Effect（钩状效应）。

一般情况下PRL水平与PRL瘤的体积成正比关系，PRL大腺瘤往往PRL水平极高。如果存在巨大的垂体肿瘤，但是催乳素只有轻度升高，有可能是无功能大腺瘤，也有可能是Hook Effect导致。所以当症状明显，但催乳素不高的患者需要对血清样本进行连续性稀释以鉴别。

第四部分高泌乳血症的临床表现

PRL在调节生殖功能方面起重要作用，可以刺激乳腺上皮细胞增殖，促进妊娠期乳腺发育并诱导泌乳；对下丘脑促性腺激素（GnRH）却起负反馈作用。如慢性PRL不适当增高，可抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，干扰GnRH的周期性释放,使垂体LH和FSH释放减少，导致性腺功能减退。性腺功能减退是患者就诊的主要原因，男女表现不同。

1.女性HPRL的临床表现：

1.1月经改变和不孕：HPRL可引起女性月经失调和生殖功能障碍。当血清催乳素水平轻度升高时，可引起黄体功能不足而发生复发性流产；而随着血清催乳素水平的进一步升高，可出现排卵障碍，临床表现为功能失调性子宫出血、月经稀发或闭经及不孕症。

1.2溢乳：HPRL时，在非妊娠期及非哺乳期出现溢乳者占27.9%，同时出现闭经和溢乳者占75.4%。这些患者血清催乳素水平一般都显著升高。

1.3其他：HPRL者通常存在体重增加。长期HPRL可因雌激素水平过低导致进行性的骨痛、骨密度降低、骨质疏松。少数患者可出现多毛、脂溢及痤疮，这些患者可能伴有多囊卵巢综合征等其他异常。

女性患者以继发性闭经最常见（79%）^[9]，常表现为闭经-溢乳综合征，在闭经溢乳的患者中，高催乳素血症高达75%。溢乳不是高PRL血症的特有症状，部分育龄女性在血清PRL正常情况下也发生溢乳。女性溢乳是PRL和雌激素共同作用的结果，故对性腺功能完全被抑制的患者，雌激素严重缺乏时，即使PRL很高，溢乳反而不明显。

2．男性HPRL的临床表现：

2.1勃起功能障碍：HPRL是导致男性勃起功能障碍的常见原因之一。反之，勃起功能障碍常常是HPRL的最早临床表现之一。导致男性勃起功能障碍的机制尚未完全阐明，目前认为，睾酮水平降低为其原因之一。但不少患者睾酮水平完全正常，却仍然表现出明显的勃起功能障碍。此外，若不将血清催乳素水平降到正常，补充睾酮治疗效果并不明显，说明HPRL对阴茎勃起功能可能有直接的作用。不能射精和性高潮障碍等也是HPRL常见的性功能障碍的表现。

2.2性欲减退：HPRL时，下丘脑分泌GnRH的频率和幅度均明显降低，使垂体分泌LH与FSH的频率和幅度也减退，睾丸合成雄激素的量明显下降，因而引起性欲减退，表现为对性行为兴趣下降甚至消失。

2.3生精能力减退及不育：HPRL可导致生精能力减退。当垂体分泌LH与FSH的频率和幅度减退时，精子生成的能力就明显下降。

2.4第二性征减退：长期的HPRL状态，可导致男性第二性征的减退。表现为胡须生长速度变慢、发际前移、阴毛稀疏、睾丸变软、肌肉松弛等。此外，尚有不少患者出现男性乳腺发育。

2.5其他：长期HPRL导致雄激素水平降低，可能会造成骨质疏松。

3.压迫症状：

肿瘤占位的临床表现包括头痛、视力下降、视野缺损和其他脑神经压迫症状、癫痫发作、脑积液鼻漏等。15%～20%的患者存在垂体腺瘤内自发出血，少数患者还可发生急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹等神经系统症状，甚至蛛网膜下腔出血、昏迷等危象。

催乳素腺瘤是病理性HPRL的最常见病因。值得警惕的是，男性垂体催乳素腺瘤患者，常因血清催乳素水平升高引起的症状轻而未能及时就诊，导致病程延长。而直到肿瘤体积较大，压迫视交叉引起视力下降、视野障碍或垂体瘤卒中出现剧烈头痛时就诊才获得诊断。故男性患者如发现PRL瘤多为大腺瘤，而且多呈浸润性生长^[9]。

图4-1 垂体大腺瘤(非同一患者)

第五部分高泌乳血症（HPRL）的诊断流程

HPRL的诊断包括HPRL的确诊和病因诊断。

1. HPRL的确诊

由于催乳素水平检测并非常规的筛查项目，所以医师通常通过特异的临床表现或在其他疾病检查过程中检查催乳素水平而发现可疑患者，进而经过对临床表现和血清催乳素水平的综合分析而确诊HPRL。临床表现，女性多表现为闭经-溢乳综合症，男性表现为性欲下降、阳痿、乳房女性化^[10]。

由于血清催乳素水平变化受许多生理因素和应激情况的影响，因此，测定血清催乳素水平有严格的采血要求，应于安静的清醒状态下、上午10～11时取血测定。如果血清催乳素水平显著高于正常者，1次检查即可确定，当血清催乳素测定结果低于正常上限3倍时，至少应检测2次，以确定有无HPRL。

另需注意：一些临床表现和血清催乳素水平变化不一致的情况，在某些患者血清催乳素水平升高而没有相关临床症状，或者症状不能解释其升高程度时，需考虑存在巨分子催乳素血症。个别患者有典型HPRL和垂体腺瘤表现，而实验室测定值却很低或正常，可能因为催乳素水平太高造成Hook Effect（钩状效应）。这种情况与前面一种情况正好相反，需要用倍比稀释的方法重复测定患者的血清催乳素水平。

2、HPRL的病因诊断

HPRL的病因诊断需要通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查等排除生理性或者药物性因素导致的血清催乳素水平升高，明确是否存在病理性原因。其中最常见的病因为垂体催乳素腺瘤。

2.1．病史采集：需要针对性地从HPRL的生理性、病理性和药物性原因3个方面了解患者相关的病史。应询问患者的月经史、分娩史、手术史和既往病史，有无服用相关药物史，采血时有无应激状态（如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检查）等。

2.2．实验室检查：包括妊娠试验、垂体及其靶腺功能、肾功能和肝功能等，根据病史进行选择。

2.3．影像学检查：经上述检查，证实为血清催乳素水平轻度升高而未发现其他明确病因或血清催乳素水平> 4.55nmol/L时，均应行鞍区影像学检查(MRI或CT)，以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌催乳素的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等。

鞍区病变的影像学检查主要为CT和MRI。MRI检查软组织分辨率高，可以多方位成像，在垂体微小肿瘤的检出，对鞍区病变的定性、定位诊断等各个方面都明显优于CT，并且无放射线损伤，可以多次重复进行，是鞍区病变首选的影像学检查方式。MRI检查常规应包括薄层、小扫描野(FOV)的矢状位和冠状位TIWI序列，且需至少1个平面的T2WI（矢状位或冠状位）。尽管有些病变MRI平扫即可提出较确定的诊断，仍建议同时行鞍区增强MRI检查，病变检出率更高，必要时还应行鞍区动态增强的MRI检查，见（图5-1）。HPRL的诊断流程见（图5-2）。