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骨关节炎是老年人群中最常见的肌肉骨骼疾病，也是致残的主要原因。膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）（下文称“膝骨关节炎”）约占骨关节炎的80%。目前还没有明确治疗方法可逆转或延缓膝骨关节炎进展。 维生素D可以调节钙水平，在软骨和骨代谢中发挥重要作用。据推测，血液中维生素D水平低会增加膝骨关节炎风险。观察性研究表明，维生素D缺乏与疼痛、膝骨关节炎风险增加、软骨损失和膝骨关节炎疾病进展有关。此外，非实验性研究表明，膝骨关节炎患者补充维生素D可减轻疼痛，改善了身体功能和生活质量，并减缓了膝关节进展。然而，迄今为止的大多数随机对照试验（RCT）表明，补充维生素D并不能改善膝关节疼痛或软骨体积。因此，维生素D在治疗或预防膝骨关节炎中的作用仍不确定。 对膝骨关节炎的观察性研究面临方法学挑战，如果没有实施适当的因果推断原则和统计方法，治疗效果评估可能会产生偏差。“目标试验模拟”是一种研究方法，它结合了理想化的RCT设计，以提高观察性研究的质量和可解释性。简而言之，“目标试验”框架明确指定了RCT的关键设计特征，如合格标准、治疗策略、治疗分配、随访期、结果、因果对比和统计分析，然后应用适当的分析方法，利用观察性数据模拟这些特征。最近的一系列目标试验模拟研究表明，使用观察性数据精心设计的目标试验可以产生与RCT相似的因果效应估计。在确定的膝骨关节炎队列中模拟目标试验可能是一种高效的方法，可以调和观察性研究和RCT之间不一致的结果。 因此，新南威尔士大学的Jin等利用骨关节炎倡议（OAI）数据模拟一项目标试验，以评估膝骨关节炎患者补充维生素D的有效性，并将治疗效果评估与已发表的RCT进行比较。 符合条件的参与者年龄≥45岁，有症状性膝骨关节炎，在过去30天内没有服用维生素D补充剂。参与者可以多次进入试验。在基线后第1次随访时，在过去30天内每周服用维生素D≥4天（每天≥1,000 IU）的参与者被纳入维生素D组。对照组在过去30天内没有服用维生素D。以1:1的比例进行最佳倾向性评分匹配。 主要结果是根据西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）测量基线后2年膝关节疼痛的变化。次要结果包括WOMAC身体功能和关节间隙宽度（joint space width, JSW）定量。使用标准化平均差（standardized mean difference, SMD）将研究结果与之前的RCT进行比较。 结果发现 WOMAC疼痛 与对照组相比，维生素D组24个月时WOMAC疼痛评分的变化在主要配对分析中没有显著差异（图1）（SMD=-0.04）。OAI目标试验的方向和统计意义与4个已发表RCT中的3个报告的效应大小“一致”。尽管结果不符合“估计一致性”（estimate agreement）的定义，但OAI目标试验效应大小与既往报告的效应大小的95% CI有较大重叠。不同倾向评分方法的敏感性分析显示WOMAC疼痛评分的变化相似，IPTW分析的效应大小估计值为0.08。
图1 维生素D组和对照组在24个月时的WAMAC疼痛评分变化 WOMAC功能 维生素D组和对照组在24个月时的WOMAC功能评分均降低；然而，两组之间没有显著差异（图2）。最佳配对分析的SMD为0.02，IPTW分析为0.02。与RCT结果相比，这些效应大小估计符合4项已发表RCT中的2项的“监管一致性”定义，但不符合“估计一致性”定义。
图2 维生素D组和对照组在24个月时的WAMAC功能评分变化 关节间隙宽度定量 维生素D组和对照组在24个月时的关节间隙宽度减少相似（图3）。配对分析和IPTW分析的组间差异接近零效应，SMD分别为0.07和0.03。来自配对匹配分析的效应估计是OAI目标试验的主要分析，与一项RCT结果达成“监管一致性”和“估计一致性”。 尽管OAI目标试验的效应估计与其他已发表RCT的效应估计在定义上不一致，但两个效应估计的95% CI有很大重叠。
图3 维生素D组和对照组在24个月时的关节间隙宽度变化 敏感性分析 敏感性分析均未得出明显不同的结果。在最佳配对样本的整个随访期间，大多数参与者（维生素D组的93.6%和参照组的91.2%）坚持同一治疗组。 结论：这项目标试验模拟研究发现，有症状的膝骨关节炎患者每天补充1000 IU维生素D，2年后的膝关节疼痛、身体功能和关节间隙宽度没有显著改善。效应估计与已发表的RCT结果基本一致。 |
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