【原】【文献快递】复杂鼓室颈静脉副神经节瘤的现代治疗:系统综述和荟萃分析

《World Neurosurgery》杂志 2022年11月15日在线发表 University of Minnesota的Rajiv Dharnipragada  , John T Butterfield , Sanjay Dhawan,等撰写的《复杂鼓室颈静脉副神经节瘤的现代治疗:系统综述和荟萃分析。Modern Management of Complex Tympanojugular Paragangliomas: a Systematic Review and Meta-Analysis》（doi: 10.1016/j.wneu.2022.11.037. ）。

目的:

鼓室颈静脉副神经节瘤(Tympanojugular paragangliomas。TJPs)是起源于中耳或颈静脉孔的生长缓慢的肿瘤（ slow-growing tumors arising within the middle ear or jugular foramen.）。改良颅底入路的发展和立体定向放射外科的日益得到使用，为TJPs的管理提供了更现代的技术。几个决定入路选择和临床结果的因素一直没有得到一致的描述。

鼓室颈静脉副神经节瘤(TJP)，也称为鼓室颈静脉球瘤（tympanojugular glomus tumors），是起源于中耳和/或颈静脉孔内的生长缓慢的肿瘤，可表现为搏动性耳鸣（pulsatile tinnitus）、听力丧失和后组颅神经(CN)障碍。对其的治疗包括手术切除，标准的外放射治疗，和栓塞。最近的进展是改进颅底技术和使用立体定向放射外科(SRS)。在此，我们对鼓室颈静脉副神经节瘤的现代治疗的变化趋势进行了系统综述和荟萃分析，重点是复杂的Fisch C型和D型病例和患者预后。

方法:

对描述复杂TJP 现代管理的文献进行系统综述和总结。我们进行了一项随机效应荟萃分析，以描述接受放射外科或手术切除患者的肿瘤控制率、并发症和症状改善。

有20项研究符合纳入和排除标准。这些研究共涉及852例TJP患者。153例患者接受放射治疗，699例患者接受手术治疗。放射外科研究的随访范围为27-148个月，外科随访范围为12-117个月。

鼓室颈静脉副神经节瘤的流行病学和表现

鼓室颈静脉副神经节瘤是一种罕见的头颈部肿瘤，每年发病率为0.07 / 10万人。这些是颈静脉孔中最常见的病变，领先于神经鞘瘤和脑膜瘤。TJP最常出现在50至60岁之间，女性多见，有3至6倍。约20%的TJP为常染色体显性遗传，不完全外显。TJPs是副交感神经副神经节瘤，被认为起源于颈静脉球外壁的神经嵴主细胞，位于颈静脉孔的后外侧。尽管肿瘤起源于神经内分泌，但只有1-3%的肿瘤具有功能性。只有1-5%的TJP是恶性的。由于颈静脉球和颈静脉孔周围的TJP发育，其症状包括搏动性耳鸣、听力丧失和后组颅神经(舌咽神经、迷走神经和副神经)障碍。超过一半的患者表现为传导性听力损失和/或搏动性耳鸣，约三分之一的患者表现有颅神经障碍(表1)。一些研究报告高达80%有听力损失和搏动性耳鸣。在同一研究中，舌咽神经、迷走神经和副神经术前CN障碍的发生率分别为43.3%、41.7%和25%。随着肿瘤的进一步扩展，CN VII(面神经)和CN XII(舌下神经)也会受到影响。如果体检常可见于下鼓室或中鼓室的血管红色肿块侵蚀入耳道，患者可表现为耳痛（Patients can present with otalgia if the vascular red mass, often visualized in the hypotympanum or mesotympanum on physical examination, erodes   into the ear canal. ）。由于TJP平均每年增长不到1毫米，患者可能在出现症状后2-3年内得不到准确的诊断。TJPs的成像方式包括MRI显示肿瘤扩展，CT确定骨侵蚀程度，和/或血管造影确定主要供血动脉。影像学检查可将鼓室颈静脉副神经节瘤与中耳中心附近的鼓室乳突副神经节瘤区分开来，但较大的肿瘤可能合并颈静脉和乳突/中耳隔室，使其区分具有挑战性。TJP在T1影像上表现为低信号，对比增强后呈“盐和胡椒（salt-and-pepper）”样表现。血管造影可通过确定主要供血动脉来指导潜在的栓塞和未来的手术入路。

鼓室颈静脉副神经节瘤的解剖学分型

颈静脉孔是由颞骨的岩部和枕骨的交界处（the junction of the petrous portion of the temporal bone and the occipital bone.）形成的。它通常被划分为神经部和血管部（the pars nervosa and pars vascularis），被颈棘（the jugular spine分开。神经部包括CN IX（舌咽神经）、鼓室神经（tympanic nerve）(雅各布森神经Jacobson's nerve)、岩下窦（inferior petrosal sinus)和咽升动脉的脑膜支( the meningeal branches of the ascending pharyngeal artery.)。血管部包含CNs X（迷走神经） 和XI（副神经），迷走神经的耳支（the auricular branch of the vagus nerve）(阿诺德神经Arnold’s nerve)、乙状窦（the sigmoid sinus)和颈静脉球(the jugular bulb.)。采用后外侧手术入路进入颈静脉球而不穿过包含这些颅神经的空间。另有一个分类将颈静脉孔分为三个部分：岩部（岩下窦），乙状部（乙状窦）和颈静脉内部（舌咽、迷走、副神经）[ petrosal (inferior petrosal sinus), sigmoid (sigmoid sinus), and intrajugular (CN IX-XI).]这些分类是解剖准确性和手术计划的重要术语。

TJP 具有高度的血管性，可能侵袭血管结构，如颈动脉和颈静脉球。TJP的血液供应通常来自咽升动脉、枕动脉或颈内动脉的颈鼓支（branches of the ascending pharyngeal artery, occipital artery, or the caroticotympanic branches of the internal carotid artery）。由于TJP被认为起源于邻近颈静脉球的副神经节（arise from the paraganglia adjacent to the jugular bulb,），该静脉常被局部肿瘤所阻塞。颈静脉球面向中耳;TJP可能侵入这个区域，导致听力损失。TJP可以在颈静脉球周围扩散到岩下动脉、颈动脉，并进入后颅窝的硬膜内结构。

TJP根据结构损伤和扩展程度诱发症状，通常使用Fisch系统进行分类(表2)。另一个分类系统是Glasscock-Jackson系统，该系统更重视肿瘤的起源。由于肿瘤的位置和重要的神经血管结构，TJP的治疗需要在颈静脉孔区域的解剖结构方面，特别是由对颞骨形成的边界的专业知识。

基于放射的治疗

传统外照射放疗从20世纪50年代开始用于治疗TJP，目的是防止肿瘤生长。风险包括潜在的严重放射副反应 (AREs)，包括但不限于耳乳突炎、面神经麻痹、听力丧失、前庭丧失、脑坏死和继发性恶性肿瘤。有趣的是，尚不清楚放疗对副神经节瘤的影响，因为放疗时仅限于没有显著的组织病理学改变的肿瘤。研究提示，有对肿瘤细胞分裂的直接效应，或对肿瘤血管供应的主要效应。血管造影研究表明，辐射诱导的周围血管纤维化可缩小供血血管。在过去几十年中，立体定向放射外科(SRS)已成为治疗TJP的非常常见的方法。SRS可以提高准确性，同时尽量减少常规辐射的副作用。SRS避免了许多手术风险，包括脑脊液漏和伤口感染，颅神经损伤的风险相对较低。SRS是微创的，可在门诊进行。最常用的治疗方法包括伽玛刀(GK)和直线加速器放射外科(LINAC)治疗TJP。随着SRS最近的进展，以及越来越多的研究将SRS与其他显微外科研究进行比较，这种方法在许多TJP中受到欢迎。

TJP临床疗效的荟萃分析

通过比例荟萃分析研究了几个参数，包括肿瘤生长控制、症状缓解、并发症发生率和死亡率(表3;补充图1)在接受SRS或手术切除的TJP患者中。SRS的主要结局指标为肿瘤控制率和后续肿瘤增长率，而手术切除结局指标主要为全切除率和复发率。

共纳入19项研究，852例患者，放射外科治疗肿瘤控制率为96.3% (95% CI: 93.4-99.2%)，手术全切除率为83% (95% CI: 76.8-89.3%)。使用肿瘤控制率或全切除的调节检验（a moderator test），放射外科组和切除术组之间有显著差异(p = 0.0021)。放射外科组的肿瘤增长率为3.5% (95% CI: 0.5-6.4%)，而外科手术组的肿瘤复发率为3.9%，两组间无显著的调节效应(p=0.9046)。放射外科并发症发生率为7.6% (95% CI: 2.8 - 12.4%)，手术并发症发生率为29.6% (95% CI: 17.1 - 42.0%)。放射外科和手术切除对并发症发生率的调节作用有显著差异(p=0.0418)。仅放射外科研究报道症状改善率为37.3%(95%:27.9 - 46.6%)。通过对并发症和复发/生长指标的Egger检验，结果漏斗图存在明显的不对称性，提示这些研究的结果可能存在发表偏倚。肿瘤全切或控制率数据不存在发表偏倚(补充图2)。

结果:

19项研究共确认852例TJP患者。153例患者接受放射外科治疗，699例患者接受手术治疗。荟萃分析显示，放射外科治疗后肿瘤生长率为3.5%(95%置信区间[CI]: 0.5-6.4%)，手术切除后复发率为3.9% (95% CI: 1.8%-6.0%)，两组间无显著调节作用(p=0.9046)。放射外科的并发症发生率为7.6% (95% CI: 2.8-12.4%)，与手术的并发症率29.6% (95% CI: 17.1-42.0%， p=0.0418)有显著差异。

讨论：

鼓室颈静脉副神经节瘤是一种罕见的生长缓慢的肿瘤，其治疗方法发展迅速，但治疗路径尚不明确。通过现代颅底入路的外科切除和立体定向放射外科构成了这些肿瘤的大部分干预选择。虽然很难对SRS和手术之间的肿瘤控制进行直接比较，但这项对850多名患者的荟萃分析显示，SRS治疗后的肿瘤生长率和切除术后的肿瘤复发率相当。值得注意的是，手术管理组的并发症发生率明显较高，包括术后颅神经麻痹。因为SRS治疗不良反应较低，肿瘤控制率相当对于颅神经功能完整的患者，SRS通常被认为是主要的治疗方式。

在过去几十年里，外科手术的改进也使外科手术成为一个越来越安全的选择。Fisch A、B和C型肿瘤优先接受手术治疗，而Fisch D型肿瘤倾向于接受SRS治疗。然而，较大的肿瘤或已经导致后组颅神经障碍的肿瘤仍然可以进行全切除术或次全切除术。另一项头颈副神经节瘤的荟萃分析发现，手术切除的并发症发生率是SRS治疗的两倍。我们对大样本量复杂TJPs的荟萃分析发现了相似的风险概况，平均手术并发症约为SRS治疗的3倍。这在TJP的患者管理中起着重要作用。

手术切除的并发症比SRS高，但对于年轻、健康、可接近的小TJP、术后颅神经障碍风险较低的患者，手术切除仍是首选。手术的主要优点是减少细胞和改善症状，大体全切除有机会治愈。一些人推荐SRS作为高龄、无后组颅神经麻痹和其他手术危险因素的患者的主要治疗方法。尽管SRS治疗的预后相当，且风险较低，但术前有颅神经障碍或其他肿块占位效应症状的患者仍可能从手术切除中获益更多，以减轻症状，因为在荟萃分析中，只有20-40%的SRS治疗的患者发现有症状缓解。

一种越来越流行的方法是有计划的次全切除然后放疗。计划的次全切除旨在限制颅神经麻痹，使肿瘤大幅度缩小，减少肿块占位效应，并为后续放疗提供较小的靶体积。既往无神经病变的晚期TJP接受了计划的次全切除，然后进行SRS治疗，肿瘤控制率为75%，术后肿瘤平均体积缩小到术前大小的27.7%。当完全全切除存在严重并发症发生率的高风险时，应使用计划的次全切除术再行SRS 治疗。尽管关于这一概念的数据有限，有计划的次全切除术可能在手术风险和肿瘤缩小之间提供平衡。这是一篇额外的文献，将继续发展TJP的现代管理。

本研究荟萃分析的局限性包括某些文章样本量低，纳入标准包括2000年至今20年期间的研究。这种限制是罕见病荟萃分析中固有的，在这些荟萃分析中，更大规模的研究更难进行，但仍应得到承认。我们利用本系统综述中描述的TJP管理的文献和趋势，提出了治疗方式的基本框架(图2)。虽然该大纲为TJP患者的治疗提供了直观的指南，但对于那些没有神经损害的患者，颅神经麻痹的风险仍然存在。在评估治疗方案时，重要的是要考虑患者的年龄、肿瘤大小、定位和临床表现。目标和风险-收益情况对每个患者都是不同的，因此有必要采用量身定制的方法。

结论:

立体定向放射外科治疗与手术切除TJPs的肿瘤复发率相似。放射外科治疗与较低的风险和较低的并发症发生率相关，但肿瘤大小的缩小相对适中。总之，这些数据表明，对于症状轻微但手术风险高的患者，放射外科是一种合理的治疗选择。应该保留显微外科切除针对有后组颅神经病变的患者，或那些放射外科治疗失效的患者。

鼓室颈静脉副神经节瘤呈现出一种困难的治疗模式，外科医生在决定是手术切除还是立体定向放射外科（SRS）时，必须权衡医源性颅神经障碍的风险、已有的症状、普通手术风险和肿瘤控制率，手术治疗应保留给术前有颅神经障碍和其他肿块占位效应症状的患者，或保留针对术后并发症风险低的有小的且容易接近的TJPs的年轻患者。