|
靶向治疗的研究进展，为肺癌患者带来了长期生存获益与更高的生活质量。尽管靶向药物层出不穷，但要达到有效治疗肺癌的目的，必须因人而异，量体裁衣。靶向药物这么多，到底哪一种才是最适合的？这篇靶向治疗“秘籍”请务必收藏！想要选择适合自己的靶向药，首先要进行肺癌驱动基因的检测。分子肿瘤学证实，约有73.9%的非小细胞肺癌患者有肺癌驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1等常见突变，以及MET等罕见突变[1]。但每个肺癌患者突变的基因靶点不同，而不同的靶向药物针对的基因靶点也不相同。例如，发生EGFR阳性突变的患者，需要选择奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物，而发生ALK基因突变的患者，则建议选择阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼等。无论是早期肺癌还是中晚期肺癌，在治疗之前都应先进行基因检测才能明确存在突变的位点，以此选择最优的靶向治疗方案。基因检测不仅可以指导临床用药，还可以预测患者预后，助力患者个体化治疗。因此，基因检测是患者选择治疗方案和用药决策的前提，有利于患者实现精准靶向治疗，提升生存期和生存质量。此外，患者在治疗的过程中，可能需要做多次基因检测：第一，对于初次检测没有出现突变的患者，在治疗的过程中也有可能发生新的突变。第二，既往有基因突变的患者在进行靶向治疗的过程中，可能会出现耐药、靶点的改变，此时就需要重新做基因检测寻找新的靶点、新的治疗方案。虽然高达30%的非小细胞肺癌患者可以在早期诊断出并进行潜在的根治性手术，但疾病复发在早期肺癌中仍然很常见，近50%诊断为早期的患者在五年内经历了复发、超过四分之三诊断为晚期的患者在五年内出现了疾病进展[2-4]，具体来讲，即便是较早的IB期患者，如果不接受辅助治疗，也有近一半（45%）的患者在5年内出现疾病复发或死亡[5,6]。同时，约有68%的早期肺癌患者在术后发生肿瘤转移，如脑转移、骨转移等[7]，而远处转移，特别是脑转移的后续治疗策略非常棘手。在术后进行药物或其他形式治疗以进一步提高长期生存的治疗手段统称为辅助治疗[8]。目前，肺癌辅助治疗主要包括辅助化疗、辅助靶向治疗和辅助免疫治疗。术后辅助化疗虽有助于提高肺癌患者生存期、改善预后，可仍会出现局部复发或远处转移，5年生存获益仅提高5%[9]，患者的远期生存获益有限[10]。作为更高效、低毒、增加治愈概率的早期肺癌新型治疗选择，辅助靶向治疗适用于基因检测后确认存在EGFR阳性突变的患者长期使用。与辅助化疗不同的是，辅助靶向治疗，特别是第三代EGFR-TKI好比一名“神枪手”，可以精准地作用于肿瘤细胞的某些特定位点，高度选择性地杀死肿瘤细胞，而不杀伤或仅很少损伤正常细胞。研究结果显示，在使用三代原研EGFR-TKI治疗后，无论是Ⅱ～ⅢA期还是ⅠB～ⅢA期患者的中位无病生存期（DFS）均有显著获益，长达5.5年，此外，三代原研EGFR-TKI还能够将ⅠB～ⅢA期患者全人群的疾病复发或死亡风险降低73%[11]，以及显著降低局部复发和远处转移率，尤其是脑转移风险[12]，且无论以往是否接受过辅助化疗，均能获得显著的无病生存获益[13]，而且安全性和耐受性良好，毒副作用轻微，长期治疗不影响生活质量[14]。对此，2022 年的《中华医学会肺癌临床诊疗指南》推荐，EGFR驱动基因阳性的患者应使用第三代原研EGFR-TKI进行辅助靶向治疗；而对于没有EGFR基因突变的患者，可以选择辅助化疗或辅助免疫治疗。中晚期非小细胞肺癌患者，以药物治疗为主。2005年世界首个肺癌口服靶向药在中国上市，打破了晚期肺癌只能放化疗的僵局。2004-2013年间，EGFR、ALK、HER2等靶点的药物研发层出不穷。值得一提的是，约45.9%的中国非小细胞肺癌患者都有EGFR突变[15]。因此，EGFR靶向药的出现满足了很大一部分中国晚期非小细胞肺癌患者的治疗需求，相比传统治疗手段显著延长了这部分患者的生存时间。然而，尽管一、二代EGFR靶向药一线治疗显著延长了患者的生存时间，但约2/3的患者因T790M突变而发生耐药[16]。2017年上市的第三代原研EGFR肺癌靶向药正是为了解决一、二代靶向药的耐药问题而生。研究显示，与化疗相比，第三代原研EGFR靶向药使疾病进展或死亡风险降低70%，中位无进展生存期延长至10.1个月[17]。针对其它靶点的耐药治疗近年来也同样取得了不少突破，比如对于ALK阳性非小细胞肺癌患者来说，近年来多款二、三代ALK靶向药也先后在国内上市，部分解决了一代ALK靶向药的耐药问题。很多患者就此认为“好药”要放在后面用，以免未来出现“无药可用”的境地。这种想法是不对的。首先，临床研究及大量真实世界研究表明，一线使用第三代原研EGFR靶向药，相比用于耐药后的二线治疗，患者的中位无进展生存时间达到18.9个月[18,19]，总生存期（OS）达到38.6个月，这不仅是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者一线使用EGFR靶向药单药治疗所取得的最长OS[12,20]，也是目前唯一一个单药一线治疗让EGFR突变晚期非小细胞肺癌中位OS超过3年的药物，能给患者带来切实的生存获益[21-23]。而且，相较对照组，第三代原研EGFR靶向药还可显著降低中枢神经系统进展和死亡风险[16]。此外，二线使用三代EGFR靶向药治疗的前提是检测出T790M突变，但并非所有一线使用一、二代靶向药治疗耐药的原因都是T790M突变。对于没有出现T790M突变的耐药患者，则不能适用三代EGFR靶向药进行耐药后的二线治疗。对于ALK阳性的患者来说，“好药先用”的理念也同样适用。尽管ALK抑制剂第一代耐药后可以换第二代，第二代耐药后可以换第三代，但整体而言，ALK抑制剂的首次一线治疗能带来更长的无进展生存期（PFS）。因此，治疗ALK阳性非小细胞肺癌，一线药物的选择是重中之重。例如，若首选一代靶向药克唑替尼一线治疗，患者的PFS约为10.9个月[24]，在发生进展后使用二代靶向药阿来替尼的PFS约为9个月[25]，两者相加约为20个月。若首选阿来替尼一线治疗，遵循“好药先用”的科学治疗原则，患者的PFS则高达34.8个月[26]。总而言之，晚期非小细胞肺癌患者在选择靶向药物时，不仅要尽早通过基因检测查明突变的位点“选对药”，还应尽可能做到“好药先用”，以延缓耐药的发生，最大程度提升总生存期等生存获益。随着肺癌治疗进入精准靶向治疗时代，我国肺癌患者的生存期和生存质量都已经得到明显改善。不过，不少肺癌患者因为担心药物的副作用或相信“偏方”而自行停药或不遵医嘱规范用药，这就导致中国肺癌患者的DOT（Duration of Therapy，持续用药时间）普遍偏短。其实，正规医院的医生所开出的处方和制定的诊疗方案，都是在权威、详细的指导文件的导航下，针对患者病情制定的。不同的肺癌分期、不同的基因突变类型，治疗方案都有很大不同，在治疗过程中需要根据情况“对症下药”，进行规范的精准治疗。同时，为了更快更好地达到治疗效果，延长生命周期并获得更高的生活质量，在治疗过程中也要保持定期随访、复查。如果对于治疗方案有疑虑，患者可以及时医生沟通，只有配合医生诊疗，在保证DOT的同时规范用药，不自主停药或换药，才能得到最大获益。因此，不论是早期还是中晚期，都要遵循“分期治疗、规范治疗、个体化精准治疗”的原则，精准靶向药物+全程管理，可以显著改善肺癌患者的生存质量、降低死亡率。最后，为大家准备了EGFR和ALK两大主要突变靶点的治疗药物对比，帮助大家更好地选择适合自己的药物。
本表仅供参考使用，具体请详细阅读产品说明书或咨询医疗卫生专业人士，确保正确用药。部分药品（如吉非替尼等）价格受带量采购区域及原研药/仿制药不同药品影响，最终请以当地实际价格为准。 *药品价格整理自网络公开信息。此处的月均治疗费用（元）为按药品医保目录内价格的70%报销比例、常规用量计算，同一药品的部分适应症可能未被纳入医保目录，具体请与当地医保局或医院确认药品价格，并以实际支付金额为准。（国家医疗保障局 ：http://www./） [1]. 邓仁芳,曾月,潘越,胡春宏,吴芳.驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗进展[J].中国肺癌杂志,2022,25(03):201-206.[2]. Cagle P, et al. Lung Cancer Biomarkers: Present Status and Future Developments. Archives Pathology Lab Med. 2013;137:1191-1198.[3]. Le Chevalier T. Adjuvant Chemotherapy for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: Where is it Going? Ann Oncol. 2010;21:196-8.[4]. Pignon et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.[5]. Pignon J, et al,. LACE collaborative group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552[6]. Uramoto H, Tanaka F. Recurrence after surgery in patients with NSCLC. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(4):242-249.[7]. Chouaid C, Danson S, Andreas S, et al,. Lung Cancer. 2018;124:310-316.[8]. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 中国胸部肿瘤研究协作组. Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(16):1132-1142.[9]. Burdett S ,Pignon JP, et al. Cochrane Database Syst Rev . 2015 Mar 2:(3):CD011430.[10]. 卢红阳. 非小细胞肺癌辅助靶向治疗研究进展[J]. 肿瘤学杂志, 2014, 20(001):64-67.[11]. Tsuboi M, et al. 2022 ESMO LBA47[12]. 钟润波,王奕洋,韩宝惠,方文涛.《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》解读[J/OL].中国胸心血管外科临床杂志:1-5[2022-11-09].[13]. Tsuboi et al. ESMO 2020, Abstract LBA1.[14]. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629 640.[15]. Liu SY, et al. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10.[16]. 赵天宇, 尹震宇. 非小细胞肺癌接受奥希替尼靶向治疗后出现间质性肺病1例报道[J]. 实用老年医学 2021年35卷2期, 211-214页, ISTIC CA, 2021.[17]. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629 640.[18]. Data cut-off: 12 June 2017[19]. Soria et al. N Engl J Med 2018;378:113-25[20]. Data cut-off: 25 June 2019[21]. hanyanan Reungwetwattana, Kazuhiko Nakagawa, Byoung Chul Cho, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. Clinical Oncology. 2018; 36(33): 3290-3297.[22]. Lu S, et al. Randomized phase Ⅲ trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm). ASCO 2021. Abstr 9013.[23]. Soria J C , Ohe Y , Vansteenkiste J , et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2):113.[24]. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. [25]. Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol. 2016;34:661–668. [26]. D. Ross Camidge, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. Journal of Thoracic Oncology. 2019; 14(7): 1233-1243.
|
