王共强：脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）

论坛导读：脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）在老年人的大脑中是一种常见的以β淀粉样蛋白（Amyloid β，Aβ）沉积于颅内微血管（软脑膜动脉、皮质小动脉、毛细血管）为特点的神经系统变性疾病。CAA是一组异质性较高的疾病，目前其发病机制尚不十分明确，可能因为随着年龄的增长，大脑对Aβ的清除能力下降，同时很多患者的发病与遗传也息息相关。临床可以表现为脑叶出血、认知功能障碍、快速进展性痴呆、脑淀粉样发作等不同亚型；中老年以痴呆、精神症状、反复或多发性脑叶出血起病者要考虑；目前CAA尚无特异性治疗。

 图源：青岛大学医学院学报.2013,49(06)：508

脑淀粉样蛋白血管病（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）是淀粉样蛋白沉积在脑皮质、皮质下、软脑膜中小血管的中膜和外膜，使得血管壁弹性减弱并易断裂从而导致脑血管功能障碍的一种疾病。老年和AD是CAA的危险因素，同时CAA还有其他遗传性。中枢神经系统淀粉样物质沉积包括有老年斑的淀粉样核心；小动脉和微小动脉壁类淀粉物质；毛细血管、微小动脉壁及其周围脑实质的淀粉样物质三种病理类型，而后两者类型统称为CAA。CAA由于淀粉样物质在脑膜、皮质和皮质下小动脉壁内沉积，导致小动脉中层和外膜被淀粉样物质所取代，因而管壁增厚、管腔狭窄或闭塞、弹力膜破碎破坏，血管壁失去正常功能，血管壁坏死，有时形成微小动脉瘤，破裂后可致脑内出血，这是自发性非高血压病脑内出血的原因。过去对CAA的认识主要集中在出血性表现，包括脑叶出血、脑微出血、凸面SAH、cSS和TFNE。近来越来越多的证据提示包括脑白质高信号、微梗死、血管周围间隙扩大、认知障碍和CAA-ri的非出血性表现在CAA的病理生理过程中同样重要。

CAA作为脑血管病理现象可致多种临床表现，也可无症状。散发性CAA主要表现为认知功能损伤和痴呆、快速进展性认知功能损害等。脑出血是CAA最常见的临床表现，出血部位通常是皮质及皮质下等区域，可表现为大面积症状性或点状无症状性，具有多发性和反复性的特点。CAA病人也可以出现短暂性局灶性脑功能障碍的症状，该症状可能与出血相关。CAA的其他临床症状还表现为痴呆症，25％～40％的CAA痴呆可能比症状性脑出血出现的更早，有学者甚至认为CAA与Alzheimer病引起的痴呆“one peptide, two pathways：殊途同归”。

CAA多发生于60岁以上的老年人，平均发病年龄为69.5岁，发病率常随年龄的增高而增高。并常伴有AD，文献报道CAA病人中89%有AD。临床表现主要有三个类型：

1. 急性脑叶出血

图源：Brain. 2017 Jul 1;140(7):1829-1850.

脑叶出血(血肿或微出血)是CAA最常见的临床表现，且容易复发。CAA可导致所有脑梗死亚型的高复发风险。近期一项研究表明，36%的散发型CAA患者在第一次出血后随访5年内发生了脑出血的复发。CAA的另一个重要的症状即是认知障碍。CAA相关的认知障碍表现在多个方面，主要影响执行功能和处理速度。目前研究表明，脑表面铁沉积、皮质萎缩、脑微出血和年龄都是认知障碍的独立危险因素。

2. 短暂性局灶性神经系统发作（Transient focal neurological episodes，TFNE）

图源：JAMA Neurol. 2022 Jan 1;79(1):38-47.

短暂性局灶性神经系统发作（Transient focal neurological episodes，TFNE）也称为淀粉样发作（amyloid spells），是CAA的另一临床表现，曾经被认为是TIA。TFNE特征性的表现为短暂性（通常<30min）、反复发作的、刻板的神经系统症状，包括麻木、无力、语言障碍等，其中最为特征性的表现为播散性的感觉异常，通常从手指向上肢近端蔓延，符合感觉皮质分布的特征。上述症状可短时间内完全缓解。目前研究表明TFNE可能与脑表面铁沉积或皮层凸面蛛网膜下腔出血有关。

3. 脑淀粉样血管病相关炎症（CAA-ri）

图源：Neurol Sci. 2021 Dec;42(12):5353-5358.

脑淀粉样血管病相关炎症（CAA-ri）是散发性CAA中的少见临床表现，是软脑膜及脑血管Aβ沉积引起的炎症反应。主要表现为快速进展的认知功能减退、头痛、行为改变、发作和局限性神经功能障碍等。

CAA的影像学表现主要为皮质－皮质下大的或微小的出血灶、脑白质病变和脑萎缩，可单独或同时出现。目前，除常规颅脑CT、颅脑MRI等检查外，SWI序列因能够发现更多的微小出血灶被更多地用于临床，对于诊断CAA有更高的敏感性。脑出血性表现包括白质高信号（WMHs）、皮质微梗死（CMIs）、半卵圆中心的血管周围间隙扩大（CSO-DPVS）。CAA-riMRI表现为T2或 FLAIR单发或多发片状或融合的白质高信号。

临床患者有高龄、有痴呆症状、多灶性、再发性或皮质下脑出血、无明显或仅有轻度高血压和脑动脉硬化征象，在排除其他原因后要高度考虑CAA。确诊靠病理，CAA的诊断必须依靠临床、影像学及组织学证据。

2022年8月Lancet Neurol期刊发布国际淀粉样血管病协会关于CAA诊断的Boston criteria version 2.0最新版本诊断标准：

• 全脑尸检证实的CAA：尸检结果显示脑叶、皮质或皮质－皮质下出血和伴有严重血管淀粉样物质沉积的CAA，排除其他原因引起的病变。

• 病理学支持很可能的CAA：临床症状和组织（清除的血肿或皮质活检标本）病理学观察显示脑叶、皮质或皮质－皮质下出血，或仅有某种程度的血管淀粉样物质沉积的ＣＡＡ，排除其他原因引起的病变。

• 很可能的CAA：年龄≥５0岁，临床症状和影像学表现均显示局限于脑叶多灶性（至少2个，但小脑病灶不计入）出血或微出血、短暂局灶性神经症状发作、凸面蛛网膜下腔出血或认知障碍、痴呆。排除其他原因引起的出血。

• 可能的CAA：年龄≥５0岁，临床症状和影像学表现为无其他原因可以解释的单个自发性脑叶(小脑病灶不计入)局限于脑叶出血或微出血、短暂局灶性神经症状发作、凸面蛛网膜下腔出血或认知障碍、痴呆。排除其他引起脑出血的原因。

在临床上，对于伴有认知功能障碍的老年人，常规影像学检查发现血管性脱髓鞘、脑萎缩，即使没有发现症状性脑出血，也要考虑CAA的可能，建议常规行颅脑SWI检查。

CAA多呈进行性发展，病程5～19年，平均13.3年，死亡年龄为59～72岁，平均65.8岁。目前没有确切的治疗方法能延缓CAA的进展，预后通常较差。临床对CAA的处置主要在于预防及处置偶发和复发出血事件预防，特别是降低ICH危险性、避免可诱发出血的各种因素。治疗包括预防脑出血复发，控制血压，处理颅内高压，控制癫痫发作及对症支持治疗等。禁用或慎用抗凝和抗血小板药物，综合考虑CAA病人抗凝、抗血小板治疗的危险-效益比。

参考文献

1.Bravo GÁ, Cirera LS, Torrentà LR. Clinical and radiological features of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Neurol Sci. 2021 Dec;42(12):5353-5358.

2.Charidimou A, etal. Emerging concepts in sporadic cerebral amyloid angiopathy. Brain. 2017 Jul 1;140(7):1829-1850. 

3.Sanchez-Caro JM, etal. Transient Focal Neurological Events in Cerebral Amyloid Angiopathy and the Long-term Risk of Intracerebral Hemorrhage and Death: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol. 2022 Jan 1;79(1):38-47. 

4.Graff-Radford J, Rabinstein AA. Cerebral amyloid angiopathy criteria: the next generation. Lancet Neurol. 2022 Aug;21(8):674-676. 

5.Greenberg SM, etal. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease - one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol. 2020 Jan;16(1):30-42. 

6.Charidimou A, etal.The Boston criteria version 2.0 for cerebral amyloid angiopathy: a multicentre, retrospective, MRI-neuropathology diagnostic accuracy study. Lancet Neurol. 2022 Aug;21(8):714-725. 

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