WHO关于儿童及青少年结核病管理指南的更新
儿童及青少年（低于15岁）结核病约占全球结核病患者的11%，每年新发约110万儿童结核病患者，其中半数在5岁以下。儿童结核病采样、诊断及治疗均存在较多困难。为改善儿童和青少年结核病病例的发现和治疗结果，降低儿童和青少年结核病相关发病率和死亡率，2022年3月，世界卫生组织（WHO）组织专家制定并发布了《WHO结核病整合指南模块5:儿童和青少年结核病的管理》（以下简称指南），在第53届世界肺部健康大会上，组织指南撰写的主要专家、WHO卫生干事Sabine Verkuijl以及墨尔本大学国际儿童健康教授Steve Graham共同主持了以“WHO关于儿童及青少年结核病管理指南的更新”为主题的研讨会，部分制定指南的专家参会并对相关的更新内容进行了分享。
SabineVerkuijl教授首先对指南的八个主要更新内容进行了介绍，包括：
1.对于有肺结核症状和体征的儿童，痰液、鼻咽吸出液、胃液或粪便的Xpert Ultra检测应作为结核病及利福平耐药的初始诊断方法，而不应该是涂片/培养和药物敏感性试验。（推荐强度：强；证据确定性：中等（粪便或胃液）；低（痰液）非常低（鼻咽吸出液））
2.在医疗机构就诊的疑似肺结核儿童中，综合治疗决策算法可用于诊断肺结核。（推荐强度：暂时有条件推荐；证据确定性：非常低）
3.对于患有非重症结核病的儿童和青少年(3个月-16岁)(没有怀疑或证据显示耐多药/利福平耐药结核病)，应使用4个月的治疗方案(2HRZ(E)/2HR)。（推荐强度：强；证据确定性：中等）
4.对于经细菌学证实或临床诊断为结核性脑膜炎的儿童和青少年(没有怀疑或证据显示耐多药/利福平耐药结核病)，可以使用6个月强化方案(6HRZEto)作为12个月方案(2HRZE/10HR)的替代方案。（推荐强度：有条件推荐；证据确定性：非常低）
5. 对于小于6岁的耐多药/利福平耐药结核病儿童，可以应用含贝达喹啉的全口服方案治疗。（推荐强度：有条件推荐；证据确定性：非常低）
6. 对于小于3岁的耐多药/利福平耐药结核病儿童，德拉马尼可作为长程治疗方案的一部分。（推荐强度：有条件推荐；证据确定性：非常低）
7. 在结核病高负担地区，可采用分散式保健模式为有结核病症状体征或暴露于结核病的儿童及青少年提供结核病服务。（推荐强度：有条件推荐；证据确定性：非常低）8. 除标准保健模式外，以家庭为中心的，整合式保健模式可为有结核病症状体征或暴露于结核病的儿童及青少年提供结核病服务。（推荐强度：有条件推荐；证据确定性：非常低）
儿童肺结核评估治疗决策算法的开发和验证:个体病病例数据Meta分析
儿童结核病菌量少、标本采集困难，而诊断资源集中于高等级医疗机构，导致儿童结核病诊断极具挑战，约有50%的儿童结核病患者未被诊断，而在0-4岁的低龄儿童中，漏诊率可达到65%。临床医师对儿童结核病的诊断涉及到临床病史、接触史、体征、X线检查、TST/IGRA、LAM试验、结核分枝杆菌病原学、经验性应用抗生素等方方面面，使得诊断充满挑战，如果能有一种算法能够综合以上各方诊断相关因素，为医疗机构提供简单可靠的诊断依据，有效识别儿童结核病，对于减少儿童结核病的漏诊率将有重大意义。来自耶鲁大学公共卫生学院的Kenneth Gunasekera博士作为指南中治疗决策算法的制定专家之一，报告了算法的评估和制定过程。专家们利用来自12个结核病高负担国家的14个研究，建立了儿童个体病例数据库（IPD），纳入了4718例病例进行meta分析，其中38%为结核病，对常用的8个治疗决策算法诊断儿童结核病的诊断效能进行评估，敏感性从17%到93%、特异性从16%到88%不等，没有一种算法能够达到理想的诊断效果。因此，WHO对综合治疗决策算法提出了临时建议，在医疗机构就诊的疑似肺结核儿童中，可以使用综合治疗算法诊断肺结核(有条件的推荐，证据确定性很低)。该临时建议将在公布后24个月内有效，之后将重新审查新的证据。同时，在和指南一起发布的操作手册中也提出了一个全新的治疗决策算法，总分超过10分诊断结核病灵敏度为85%，特异度为30%-37%。
评估疾病严重程度以确定药物敏感结核病儿童和青少年的治疗时间，SHINE研究的经验
指南中推荐对非重症结核病的儿童和青少年使用4个月的治疗方案，其依据来源于SHINE研究的研究结果。那么临床医师该如何评估患儿结核病的严重程度，以确定是否可用4个月方案治疗呢？来自于赞比亚大学医学院的儿科顾问医师Chishala Chabala分享了在赞比亚评估儿童结核病严重程度的临床经验以及实施WHO该项建议的一些重要考量因素。
SHINE研究在南非、乌干达、赞比亚和印度实施，共纳入1200例≤16岁的敏感结核病儿童，被随机分到6个月的标准治疗组（2HRZ(E)/4HR）及短程治疗组（2HRZ(E)/2HR），随访72周并评估主要治疗结局，显示4个月短程方案治疗结局不劣于6个月标准方案。SHINE研究在赞比亚大学教学医院共纳入了364例（30%）患者并随访，纳入标准为：1.年龄0-16岁，体重≥3Kg；2.无药物耐药；3.有症状但非重症结核病；4.呼吸道样本涂片阴性，但允许Gene Xpert阳性；5.过去2年内未进行抗结核治疗；6.临床医师认为可以一线抗结核药物治疗。非重症结核病的定义如下：周围性淋巴结结核; 呼吸道结核（包括非复杂的胸内淋巴结疾病），病灶集中在同一肺叶并且无空洞，无严重气道阻塞，非复杂的胸腔积液，无血行播散型肺结核。
赞比亚对参与SHINE研究的临床医生进行胸片阅片培训。胸片判读先由临床医生执行，明确是否符合结核诊断，是否为非重症结核病，然后所有胸片数字影像传送至研究终点审查委员会，进行回顾性分析，对于是否结核病、疾病严重程度、治疗反应、患者预后进行判定。结果显示，现场和中心的研究医生对结核病诊断和疾病严重程度判读一致性为78%，只有6%的儿童(71/1204)在当地医院被认为是非重症但被SHINE放射学专家组认为是重症。经过培训，临床医师可以很容易区分重症和非重症胸片，但鼓励研究小组成员在现场征求第二意见。
应用WHO该项指南建议，如何根据胸部X线评估疾病严重程度至关重要。Chishala Chabala医生提出可参考UNION出版的《儿童结核病胸部X线诊断图册》或者计算机辅助检测（CAD）技术。同时对于不同设施的医院评估疾病严重程度提出了分层建议，对于具备胸部X线及病原学诊断工具的医院，可根据胸部X线及Xpert MTB/RIF或Xpert Ultra阴性和极低检测结果判定，同时需临床症状轻，无需住院；对于只有病原学诊断工具的医院，可根据Xpert MTB/RIF或Xpert Ultra阴性和极低检测结果，同时临床症状轻、无需住院来判定；对于同时不具备胸部X线及病原学诊断工具的医院，可根据孤立的外周淋巴结（不涉及其它肺外部位）以及临床症状轻、无需住院来判定。
结核性脑膜炎、儿童短期强化治疗方案的经验
结核性脑膜炎约占儿童结核病的15%，有着较高的死亡率和后遗症发生率。由利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙硫异烟胺组成的6 个月强化方案（6HRZEto）已在南非使用 30 多年，此次被 WHO 推荐为标准 12 个月方案（2HRZE/10HR）的可替代方案。来自南非的Stellenbosch大学儿科和儿童保健科的Regan Solomons教授是指南制定的主要参与者，他介绍了指南制定过程中，通过循证mata分析比较了6 个月强化方案和12个月标准方案在药物敏感的儿童结核性脑膜炎中的疗效及安全性，以及南非的使用经验。
该Meta分析纳入了6个月短程强化方案3项研究，724名受试者，以及12个月方案3项研究，282名受试者。6个月强化方案治疗成功率为83%、死亡率为6%，而12个月方案的治疗成功率为75%、死亡率为24%。在6个月强化治疗方案中，66%的幸存者出现神经系统后遗症，高于12个月方案36%。6个月强化方案幸存者无神经后遗症的为28%，低于12个月方案的48%。
关于为什么用乙硫异烟胺替代乙胺丁醇可改善疗效，Regan Solomons教授认为乙硫异烟胺在健康人和脑膜炎患者的脑脊液渗透率大于80%，而乙胺丁醇在脑膜炎脑脊液的渗透率仅为25-50%。乙硫异烟胺联合吡嗪酰胺连续使用6个月也能治疗因katG突变造成的异烟肼耐药结核性脑膜炎。该方案有效的另一原因可能是较高的利福平剂量（20mg/kg）。利福平脑脊液渗透率低，常规剂量的利福平在脑脊液中无法达到MTB的有效抑菌浓度，儿童需要至少30mg/kg（口服）或15mg/kg(静滴)利福平剂量来达到血液中目标曲线下面积（AUC）92mg*h/L,然而穿透进脑脊液的利福平浓度仍然较低。因此，研究大剂量利福平的有效性和安全性非常有必要。Opti-Rif研究显示利福平剂量在60mg/kg达到了脑脊液理想浓度，用药超过2周是安全的。TBM-kids研究(NCT02958709)正在评估结核性脑膜炎患儿利福平30 mg/kg剂量的效果，利福平剂量在30 mg/kg时，脑脊液利福平浓度高于15mg/kg剂量，但在许多儿童中脑脊液浓度仍较低，接受高剂量利福平(30mg/kg)的儿童在精细运动、接受语言和表达语言方面的神经认知功能明显优于标准剂量利福平(15mg/kg)。SURE试验(ISRCTN40829906)使用30mg/kg利福平构成的4药6个月方案治疗儿童结核性脑膜炎，比较12个月常规方案。关于6个月强化治疗方案中，神经系统后遗症发生率为什么会高于12个月方案（66% vs 36%），在会后的提问环节中，Regan Solomons教授做了解答，他认为6个月强化治疗方案都是在南非的三级医院中实施的，所接收的患者病情较重，同时研究中没有对后遗症轻重进行分级评估，使得出现这样的差异。
为5岁以下儿童实施分散的综合性结核病服务:喀麦隆INPUT研究取得的证据和经验教训
撒哈拉以南的非洲地区约有55%的儿童结核病(0-14岁)没有被发现。由Elizabeth Glaser 儿童艾滋基金会资助的促进儿童结核病创新(Catalyzing Pediatric TB Innovations, CaP-TB)项目旨在利用医院和初级卫生保健机构，将结核病筛查纳入儿童保健服务，提高临床、放射学和细菌学诊断能力，提高非洲儿童结核病病例的检出率。而INPUT研究则是评估Cap-TB项目实施的效果。Elizabeth Glaser 儿童艾滋基金会公共卫生评估与研究副主任 Boris Tchounga代表INPUT研究团队报告了研究结果。
研究采用阶梯设计群组随机试验，研究点设在喀麦隆及肯尼亚各6家医院和初级卫生中心，纳入小于5岁的疑似结核病患儿，主要研究目标是评估将结核病筛查诊断服务纳入儿童保健服务后与标准保健相比，对5岁以下儿童结核病诊断病例比例的影响。次要研究目标包括：比较干预保健组与标准保健组从疑似结核病到诊断时间、治疗率、治疗完成率和结局；描述活动性结核病患儿的人口学特征；描述世卫组织定义的结核病治疗结局和相关因素；评估社区、卫生保健工作者和照护者对综合儿童结核病服务的接受度和认知；评估干预措施的成本效益。
该项目在喀麦隆共涵盖82196名＜5岁儿童，初步筛查了916名有结核病症状或体征的儿童,纳入其中的528名进一步筛查，最终37名儿童诊断结核病，其中35名接受抗结核治疗。干预保健组较标准保健组诊断结核的相对风险度（Risk Ratio）为9.75，并且诊断时长明显优于标准保健组。
评估社区、卫生保健工作者和护理人员对Cap-TB项目的接受度和认知度以深入访谈和集中小组讨论形式进行。结果发现仍有许多照护者并不知道结核病会感染儿童；他们基本接受儿科的结核病服务，但是要在服务需要免费提供的条件下；一些照护者仍然因为缺乏相关知识而拒绝结核病调查，不喜欢样本采集程序(胃抽吸)，抱怨治疗时间长，害怕耻辱，不愿意相信孩子可能患有结核病。卫生保健工作者和社区工作者则认为综合结核病服务提高了人们对儿童结核病筛查和诊断服务的认识，总体上改善了儿童的健康结果。项目实施过程中发现的挑战是:儿童结核病药物供应不足，工作人员不足，卫生保健工作者偶尔缺乏积极性。
Cap-TB项目在喀麦隆的实施使得儿童结核检出率增加了近10倍，大幅增加了对儿童的系统性结核病筛查，并且在干预期间，临床治疗结局较好。分散的综合性结核病服务可被照护者和社区工作者、卫生保健工作者接受。因为对儿童进行系统性结核病筛查可能被一些卫生保健工作者视为一项额外工作，所以让他们认可这项工作并寻求减轻负担的方法尤为重要。
报道：陈园园、张晨露（杭州市红十字会医院）
审校：刘宇红（临床中心）
编辑：孙玙贤（临床中心）
