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作者 宫淑艳 近日，笔者接到一个药物咨询案例：患者，女性，62岁，因感觉全身乏力，尤其在走路或提重物、抱小孩等一些家务活动时感觉力不从心，四肢无力一月余，咨询是否与所服药品有关。 【病例简介】 患者因冠心病，于一年前用药（2021年5月份），用药情况如下：瑞舒伐他汀钙片10mg、单硝酸异山梨酯缓释片40mg、阿司匹林肠溶片100mg、马来酸依那普利片10mg，均为1次/日，口服，一直持续到2022年6月，因血脂四项指标均不达标，医嘱增加了依折麦布片10mg，1次/日，口服，其他用药方案不变。 7月初检测各项指标均在正常范围内，身体无不适症状。9月初开始患者感觉全身乏力，从事家务活动时四肢无力、肌肉酸痛，期间未做相关指标监测。 10月18日生化结果显示：TC:3.23mmol/L，TG:0.88mmol/L，HDL-C:1.38mmol/L，LDL-C:1.23mmol/L；ALT:48.20U/L，AST:51.20U/L；CK:463U/L，LDH：252U/L，HBDH：201U/L；尿酸：368umol/L。 根据患者描述症状及生化指标，考虑患者情况可能是瑞舒伐他汀和依折麦布联合用药引起的药效增强，不良反应也相应增加所致。建议停用依折麦布、瑞舒伐他汀，换药处理。一周后检测结果：CK:201U/L，LDH:224U/L，HBDH:188U/L。 【讨论分析】 1.瑞舒伐他汀 ⑴瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA 还原酶抑制剂，抑酶作用强，对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非 HDL-C水平。 同时，瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非 HDL-C、TG 水平，并升高 HDL-C 水平。常用起始剂量5mg，一日一次；对于需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可考虑10mg，一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。本品一日最大剂量为20mg。 ⑵瑞舒伐他汀既非细胞色素 P450 同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。另外，瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物。因此，一般情况下不存在有临床意义的由细胞色素 P450 介导的代谢所致的药物相互作用。 故对此病例从药动学方面分析推断，单硝酸异山梨酯缓释片、阿司匹林肠溶片、马来酸依那普利片不会增加瑞舒伐他汀钙的暴露量，不会使其血药浓度明显增加。但从药效学角度分析，合用依折麦布导致瑞舒伐他汀血药浓度增加不能排除。 ⑶对骨骼肌的影响：各种他汀类药物都可引起肌肉无力、肌肉疼痛、肌酸激酶（CK）值升高或横纹肌溶解等肌病。横纹肌溶解发生率普伐他汀与氟伐他汀较低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀相对略高。 根据他汀类不良反应的报道，瑞舒伐他汀肌肉不良反应明显高于阿托伐他汀。 在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。肌酸激酶（CK）水平的升高呈剂量相关性。 肌病的风险可能会随着瑞舒伐他汀片与下列药同时使用而增加，包括吉非贝齐、其他一些降脂药（其他贝特类药物或烟酸）、环孢素、达鲁他胺、瑞戈非尼、阿扎那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、西美瑞韦、或联合索非布韦/韦帕他韦/伏西瑞韦、达沙布韦/奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦，艾尔巴韦/格佐匹韦、索非布韦/维帕他韦，格来普韦/哌仑他韦、与雷迪帕韦（雷迪帕韦/索非布韦）的所有联合。 HMG-CoA还原酶抑制剂（包括瑞舒伐他汀）与秋水仙碱合用已报告了肌病以及横纹肌溶解症病例，在使用秋水仙碱和瑞舒伐他汀片时应谨慎。 ⑷有肌病易感因素的患者（例如年龄≥65岁、甲状腺功能减退症治疗不当、肾功能不全）应慎用瑞舒伐他汀片。 2.依折麦布 ⑴依折麦布是通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。可单独或与 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 B（Apo B）。 ⑵临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素 P450 药物代谢酶的作用。未发现与已知的可被细胞色素 P450（1A2、2D6、2C8、2C9、3A4 ）或转 N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。 ⑶肌肉骨骼和结缔组织异常：不常见的，如关节疼痛、肌肉痉挛、颈部疼痛。研究结果显示：10mg依折麦布 和10mg瑞舒伐他汀的合并用药导致瑞舍伐他汀AUC增加1.2倍。本病例不能排除瑞舒伐他汀与依折麦布之间发生药效相互作用而出现相关不良反应。 ⑷本品上市后已报告了肌病与横纹肌溶解症的病例（肌病与横纹肌溶解症是否与药物相关尚不明确）。大多数出现横纹肌溶解症的患者服用本品前正在服用他汀类药物。使用本品治疗时，应告知患者肌病发生的风险。发生任何不明原因的肌痛、触痛或无力时要迅速报告。如患者被诊断为或疑似肌病时，应马上停用依折麦布及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上症状以及CK水平＞10倍ULN 时表明发生肌病。 3.小结及建议 ⑴综合分析，本病例不排除瑞舒伐他汀和依折麦布联合用药因药效的增强导致肌痛、肌无力、CK值升高的可能。临床应谨慎联合，注意监测。 ⑵建议患者开始用药或调整剂量后4～12周内监测1次CK 水平，随后3～12个月监测1次。 ⑶用药期间，应告知患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛/或显著的肌酸激酶升高，特别是伴有不适或发热时应立即停药。 应检测这些患者的CK 水平，无论是否确诊出现肌肉相关疾病，只要CK值明显升高（>5×ULN）或肌肉症状严重并引起整天的不适（即使 CK≤5×ULN），应停止用药。若症状消除且CK水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它HMG-CoA还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。 ⑷于治疗前、治疗开始后12周和剂量增加后12周检测肝功能。如果谷丙转氨酶（GPT）或谷草转氨酶（GOT）持续升高大于正常值上限的3倍或以上，停止用药。 参考文献 1.诸骏仁，高润霖,赵水平,等.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中国循环杂志,2016,16（10）:15-35. 2.陈维红，等.药师用药交代使用手册[M].第1版，北京，人民卫生出版社，2020:149-163. 3.瑞舒伐他汀钙片药品说明书. 4.依折麦布片药品说明书. |
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