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细胞或可成4.63亿糖尿患者的救星，糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，长期慢性高血糖可导致包括视网膜、肾脏、周围神经及大血管病变在内的多种慢性并发症，可引起失明、肾衰竭、脑血管意外、心肌梗死、截肢等严重后果。 目前，全球已有超过4.63亿糖尿病患者，其中中国糖尿病患者高达1.16亿人。 研究表明，注射间充质干细胞 (MSCs) 对 2 型糖尿病 (T2DM) 患者是安全的，并且静脉输注和胰背动脉输注的疗效没有显着差异。给药导致 T2DM 病史 <10 年且体重指数 <23 的患者的血红蛋白 A1c 和空腹血糖水平降低。
图 | 基因工程细胞表达基因UCP1（红色），这是燃烧能量的棕色脂肪细胞的特征。图片来源：Joslin糖尿病中心 糖尿病 (DM) 是全世界死亡和残疾的主要原因之一。当胰腺不能产生足够的胰岛素或胰岛素抵抗导致高血糖症时，就会发生这种慢性代谢疾病。2 型糖尿病 (T2DM) 是 DM 的三种类型之一，占所有病例的 85% 至 95%。 T2DM 患者通常患有胰岛素调节细胞类型的胰岛素抵抗或胰岛素分泌受损。2020 年，全球约有 4.63 亿人被诊断出患有糖尿病，预计这一数字到 2035 年将增加 50% 。 干细胞给药最近已成为2型糖尿病的潜在候选治疗方法，因为它具有免疫调节特性和刺激受损胰腺恢复的再生能力。 基于大量使用动物模型的临床前研究，开展了几项人体临床试验，以评估干细胞疗法在治疗2型糖尿病中的安全性和有效性。 在不同类型的干细胞中，间充质干细胞是测试最多的细胞类型，并被认为在治疗中是安全的2型糖尿病，人诱导多能干细胞近年也成为重要发展趋势。 间充质干细胞治疗2型糖尿病 随着我国人口老龄化及人们生活方式的变化，2型糖尿病患病率呈快速上升趋势。间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新能力、多向分化潜能和免疫调节功能的成体干细胞。 近年来，越来越多的临床证据表明，MSCs治疗2型糖尿病有效且安全，有望成为2型糖尿病的一种新型治疗方式。 MSCs是一种来源于中胚层的多能干细胞，属于多能成体干细胞。最早是上世纪六七十年代由科学家 FRIEDENSTEIN 等从骨髓中分离得到的，1991年由科学家CAPLAN 等首次提出“成体间充质干细胞”的概念， 后被研究者广为应用。 MSCs来源于人体多种组织，如胎盘、脐带血、羊水、骨髓、脂肪组织等，也可以来自诱导多能干细胞或胚胎干细胞，具有很强 的自我更新能力、多向分化潜能、低免疫原性、免疫调节和抗凋亡特点，在糖尿病及其并发症的治疗中是未来较有潜力的研究对象 。 MSCs治疗糖尿病的主要机制 糖尿病是一种绝对或相对胰岛素缺乏导致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其中2型糖尿病占比 90%～95%。 目前治疗药物包括磺脲类、双胍类、α 葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-Ⅳ抑制剂、SGLT-2抑制剂、 GLP-1受体激动剂、胰岛素等药物，但这些传统的治疗方法存在各自的局限性，而且只能暂时控制血糖， 不能从根本上治愈2型糖尿病。 MSCs 治疗糖尿病是一 种基于细胞的治疗方法，其自身的可再生、分化潜能以及免疫抑制特性，已在2型糖尿病中显示出较好的治疗效果，为治疗糖尿病提供了新的思路及可能的发展方向。 大量动物实验及临床研究表明，MSCs 是治疗2型糖尿病的新方法，其主要机制包括： （1）逆转 β 细胞去分化，从而减轻β细胞功能障碍、保护内源性胰岛 β 细胞； （2）干细胞移植后归巢到受损胰腺并分化为胰岛β细胞； （3）向炎症微环境迁移，产生抗炎细胞因 子，减轻炎症反应，减少脂肪组织和肝脏中的脂肪含量，增加胰岛β细胞数量； （4）通过内皮细胞的分化潜能及旁分泌作用促进胰岛细胞再生； （5）改善胰岛素抵抗； （6）分泌多种细胞因子，进一步诱导胰岛α细胞转变为 β 细胞，减少胰高血糖素分泌增加胰岛素分泌以降低血糖。 MSCs 治疗2型糖尿病的临床应用 近年来，各国学者对干细胞移植治疗糖尿病进行了深入研究。截至 2021 年 6 月，检索全球最大的临床试验数据库(www. ClinicalTrials. gov)，结果显示全球范围内干细胞治疗糖尿病的临床试验共计 211 项，其中关于 1型糖尿病共 62 项，2型糖尿病共 74 项，糖尿病并发症 85 项。 干细胞类型包括异体脐带间充质干细胞 UC-MSCs、自体或异体骨髓间充质干细胞 BM-MSCs、自体或异体脂肪 MSCs、异体牙髓 MSCs 等。 在中国范围内开展的干细胞治疗糖尿病病临床试验共计 39 项, 其中，使用 UC-MSCs 进行治疗研究的共 9 项，3 项 为 UC-MSCs 治疗2型糖尿病的研究。 先后已有中国、美国、印度等国家报道了 MSCs 治疗2型糖尿病的临床研究结果(表 1)。 早在2008 年，中国科学家Jiang 等对胎盘来源 MSCs 用于糖尿病的治疗进行了探索。研究人员以静脉注射方式将 1. 35×10^6 / kg MSCs 分 3 次注入 10 例患者体内,每次输注间隔时间为 1 个月。10 例患者于移植后 6 个月出现胰岛素需求量显著减少,减量幅度为(29±5. 3)IU,4 例患者胰岛素减量超过 50%。平均糖化血红蛋白(HbA1c)由移植前 9. 8%降至移植后 6. 7%,C 肽和胰岛素水平均改善显著,所有患者术后均未出现发热、寒战、肝损伤、免疫排斥等反应。 2010 年 5 月武警总医院采用 UC-MSCs 治疗 22 例2型糖尿病患者,开展了 1 项为期 12 个 月的前后对照试验。 该研究选用外周静脉和脾动脉两种 MSCs 移植途径,两次移植以 5 d 为间隔期,共输注 1×10^6 / kg MSCs。HbA1c 的下降程度在治疗后 3 个月时显著减缓,由移植前(8. 20±1. 69)%降低至 (6. 89±0. 90)%;空腹血糖在 MSCs 移植后不同监测 时间点均有不同程度下降,在 6 个月时差异最为显 著,并在 12 个月随访期内维持在较低水平。口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h 血糖在术后 1 个月达到最低。空腹 C 肽在术后 1 个 月开始增加,并在 6 个月时达到峰值。HOMA-2B (homeostasis model assessment)从移植前的(65. 99± 23. 49)%增加至 6 个月时的(98. 86±43. 91)%,在 12 个月随访期恢复至(86. 0±37. 1)%。 所有需使用胰岛素的患者注射剂量均较移植前显著减低,并在12 个月内维持较低水平;29%(5 / 17)患者胰岛素注射 剂量减少超过 50%;41%(7 / 17)患者在术后 2-6 个 月停用外源性胰岛素,达到完全缓解状态并平均维 持(9. 3±3. 8) 个月。此外,5 例口服降糖药的患者 中,有 1 例停用口服降糖药。 表 1 间充质干细胞移植治疗 2 型糖尿病的临床研究结果
MSCs 移植的安全性问题也是临床及科研人员及患者最关心的问题。早期的临床前研究表明,将 人源 UC-MSCs 通过尾静脉分 3 次、每次间隔 2 周注射入非人灵长类动物食蟹猴体内,未发现移植相关毒性,且所有观察到的注射点和器官均呈正常状态, 未发现致瘤倾向。此外,将人源 UC-MSCs 移植入大鼠模型的研究中,也未观察到移植相关免疫排斥和致瘤性。在临床研究中, MSCs 输注治疗 T2DM 的不良反应报道较少。 已发表的 6 项关于 MSCs 移植治疗2型糖尿病的临床研究中,有 4 项无严重不良反应报道。此外,以上 6 项通过静脉输注的方式治疗2型糖尿病的临床研究中,有2项研究报道少数患者移植术后出现发热症状可能与静脉输液反应有关。 诱导多能干细胞治疗糖尿病 在过去的几十年里，人们正在不断寻找永久治愈糖尿病的方法，并取得了一些显著的发现。其中之一是胰腺细胞有可能使功能性β细胞恢复活力。 通过诱导多能干细胞（iPS）技术进行细胞重编程可以成为一种替代策略，以相对安全（自体细胞，因此没有排斥风险）和有效的方式（高细胞增殖）产生胰岛素生成细胞，但保留精确的形态和基因组成，与自体β细胞相似。 iPS细胞技术是一种用关键转录因子转导任何细胞类型的技术，以产生具有高克隆性的胚胎样干细胞，并能够产生来自三个生殖层（内胚层、外胚层和中胚层）的所有细胞系。 这种方法可以产生β-样的胰腺细胞，这些细胞经体外或体内研究证明具有完全的功能。这种新型的干细胞技术为临床上应用干细胞治疗糖尿病带来了新的期望。 因此，从人类干细胞中再生功能性 β 细胞群是当今治疗糖尿病最有希望的方法。人类胚胎干细胞 (ESC) 的使用受到伦理问题和巨大致瘤风险的限制。目前，通过诱导多能干细胞 (iPS) 技术进行细胞重编程代表了产生胰岛素的胰腺 β 细胞的重大突破。 iPS技术为干细胞治疗的许多限制方面提供了解决方案。iPS技术解决了阻碍迄今为止的细胞应用问题，包括产生安全、高效和有效的胰岛素分泌细胞，没有移植排斥的风险，特别是缺乏伦理问题等。 由于其无限的复制能力（即自我更新）和多能性，iPS 细胞向胰腺内分泌谱系细胞（即功能性产生胰岛素的胰腺 β 细胞）的分化潜能已得到深入研究。事实上，在几项体外研究中一致报告了积极的结果，这些研究使用模拟体内胰腺发育机制的方案来指导 iPS 细胞分化为功能性 β 细胞。
图 | iPS细胞衍生的胰腺 β 细胞，产生胰岛素的细胞呈红色，而产生胰高血糖素的细胞呈绿色 2022年11月28日，芬兰赫尔辛基大学的一组研究人员表明，iPS细胞可以产生功能齐全的胰腺β细胞，这些细胞可以从干细胞中分泌胰岛素，为糖尿病患者带来希望。 领导这项研究的Timo Otonkoski 教授在接受媒体采访时表示，这一发现在现实世界中的应用是多方面的。"这与糖尿病相关，因为它让我们有可能研究很多问题：导致糖尿病的胰岛素生成细胞的确切分子机制是什么，然后利用这些信息寻找治疗糖尿病的新药，”他解释道。“当然，我们从iPS细胞中产生的这些产生胰岛素的细胞也可用于移植以提供胰岛素。" 今年3月，美国制药巨头Vertex宣布，该公司用于治疗糖尿病产品VX-880已获得了美国食品和药品管理局（FDA）的快速通道资格认定。VX-880是第一个利用完全分化的、产生胰岛素的胰岛细胞治疗糖尿病的干细胞衍生疗法，用于替代糖尿病患者中被破坏的胰岛细胞，从而取代胰岛素注射的治疗和长期护理。 近日，Vertex公司刚刚公布了第一位参加 I/II期试验的糖尿病患者的数据，在接受目标剂量一半的VX-880单次输注并结合免疫抑制治疗后，VX-880恢复了患者的胰岛素产生，第90 天治疗后，患者每日外源性胰岛素使用量减少了91%。这无疑是令人振奋的消息，虽然目前只有1例患者的成功案例，但是这足以说明干细胞疗法的可行性，同时这些结果也支持该疗法的临床试验的继续进行。 我国科学家在干细胞治疗糖尿病研究中获得重要进展，由北京大学邓宏魁研究团队、中国医学科学院彭小忠研究团队和天津市第一中心医院沈中阳研究团队合作，解决了高效人诱导多能干细胞（hiPS）分化成为功能成熟的胰岛细胞的难题，有望在将来成为治愈糖尿病更为理想的治疗方案。 该研究团队利用临床前期灵长类糖尿病动物模型，系统性评价了iPS细胞来源的胰岛移植治疗糖尿病的安全性和有效性，为进一步规范化实施iPS来源的胰岛移植治疗糖尿病临床研究奠定了坚实的基础。相关研究成果2月4日在线发表于国际权威期刊《自然·医学》。 总之，迄今为止，糖尿病尚无永久治愈方法。实现这一目标的一种可能的治疗策略是通过胰腺干细胞移植。有多种干细胞来源和操作技术可用于以安全有效的方式生成功能性 β 细胞。iPS 细胞技术的细胞重编程可能是最有前途的解决方案之一。它涉及转录因子的管理，以将多种终末分化的细胞类型转导为产生胰岛素的 β 样细胞。 采用细胞或基因的疗法来治疗肥胖症和2型糖尿病 哈佛干细胞研究所(Harvard Stem Cell Institute)的科学家们已经开发出一种基于细胞的新型疗法，以对抗肥胖症，即2型糖尿病和相关慢性疾病。这种潜在的疗法涉及移植人类棕色样脂肪细胞，即经过基因改造的人类白色脂肪细胞，使之与产生热量的棕色脂肪细胞相似。 这项研究由Joslin糖尿病中心的Yu-Hua Tseng博士领导，相关成果近期发表在《科学转化医学》杂志上。 棕色脂肪细胞燃烧能量，而不是像白色脂肪细胞那样储存能量。在这个过程中，棕色脂肪可以降低血液中过高的葡萄糖和脂质水平，这些都与糖尿病等代谢性疾病有关。超重或肥胖的人往往有较少的这种有益的棕色脂肪。 为了解决这个问题，研究人员采取了发育阶段的人类白色脂肪细胞，并使用基因编辑技术来提高一个名为UCP1的基因的表达，这引发了白色脂肪细胞祖细胞发展成棕色脂肪样细胞。 移植到缺乏免疫系统的小鼠体内，这些棕色脂肪样细胞发展成为功能非常类似于动物自身棕色脂肪细胞的细胞。 研究小组比较了这些细胞的移植与被置于高脂肪饮食中的小鼠的原始白色脂肪细胞。接受细胞移植的小鼠显示出对胰岛素的敏感性和清除血液中葡萄糖的能力要大得多，而这两个关键因素在2型糖尿病中是受损的。 此外，接受细胞移植的小鼠比移植了白色脂肪细胞的小鼠体重增加得更少，并与接受棕色脂肪细胞的动物保持在同一范围。 这些好处主要是由于移植的细胞向小鼠体内现有的棕色脂肪细胞发出信号。"Tseng说："不同组织中的细胞相互沟通。"在这种情况下，我们发现我们的移植细胞分泌一种叫做一氧化氮的分子，它被红血球带到内源性棕色细胞并激活这些细胞。 如果这项技术在临床前研究中继续显示出成功，那么最终可能为个别病人产生这种类型的细胞。这样的程序将移除病人的少量白色脂肪细胞，分离出祖细胞，修改这些细胞以促进UCP1的表达，然后将产生的棕色脂肪样细胞还给病人。 然而，这种个性化的方法可能是复杂和昂贵的，因此研究人员正在寻求两种可能对临床使用更实用的替代途径。 一种替代方法是使用非个性化的细胞，而是通过生物材料进行封装，如细胞外基质（ECM），保护细胞不被患者的免疫系统排斥。另一种方法是开发一种基因疗法，直接在体内的白色脂肪祖细胞中表达UCP1基因，从而使这些细胞获得类似棕色脂肪的特性。 "采用基于细胞或基因的疗法来治疗肥胖症或2型糖尿病曾经是科幻小说，"Tseng说。"现在科学的进步，如CRISPR基因编辑技术，将帮助我们改善肥胖症和糖尿病患者的代谢、体重、生活质量和整体健康。 综上所述，糖尿病及相关并发症危害巨大，目前传统治疗效果有限，且价格昂贵。近年伴随干细胞的深入研究，利用干细胞治疗恢复胰岛功能为糖尿病患者带来新的希望。 点击链接，更多分享： 间充质干细胞外泌体的临床应用系列： MSCs-Exo系列一 | 间充质干细胞外泌体在免疫调节中的作用（点击链接） MSCs-Exo系列二 | 间充质干细胞外泌体在皮肤再生中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列三 | 间充质干细胞外泌体在神经损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列四 | 间充质干细胞外泌体在肝损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列五 | 间充质干细胞外泌体在肾损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列六 | 间充质干细胞外泌体在脑卒中中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列七 | 间充质干细胞外泌体在糖尿病中的应用（点击链接） NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用系列： 免疫治疗系列一 | NK细胞在白血病治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列二 | NK细胞在肝癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列三 | NK细胞在肺癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列四 | NK细胞在结肠癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列五 | NK细胞在乳腺癌治疗中的应用（点击链接） 间充质干细胞在整形美容领域的应用系列： 整形美容系列一 | 间充质干细胞促进皮肤抗衰老（点击链接） 整形美容系列三 | 间充质干细胞促进组织再生（点击链接） 整形美容系列五 | 间充质干细胞治疗皮肤纤维化疾病（点击链接） 脐带间充质干细胞临床应用系列 外泌体在皮肤美学中的应用系列： 皮肤科系列一 | 外泌体在皮肤色斑、雀斑、老年斑和黄褐斑调节中的应用 干细胞及衍生物在皮肤抗衰中的应用系列： 皮肤抗衰系列一 | 诱导多能干细胞在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列二 | 间充质干细胞在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列四 | 条件培养基在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列五 | 细胞外囊泡在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列六 | 富血小板血浆（PRP）在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列七 | 细胞外基质在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） CIK细胞的临床疗效系列： CIK系列一 | CIK细胞对肺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列二 | CIK细胞对结直肠癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列三 | CIK细胞对乳腺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列四 | CIK细胞对胃癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列五 | CIK细胞对胰腺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列六 | CIK细胞对肝癌患者的临床疗效（点击链接） 说明：本文案例均摘录于文献，仅用于科普干细胞相关知识，不作为医疗建议 |
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