制药工业所用冻干技术的现状及发展趋势

发布日期：2022-11-30　来源: 电炉产业网　查看次数: 550　作者：guoli

1引言
    近几年来，真空冷冻干燥(简称冻干)技术的发展非常迅速，国内尤为突出。回溯到15年前，国内制药用冻干机主要以上海医分、上海鸿宝医械、浙江真空等厂家为主。经过近10年的市场竞争和优化组合已形成近12家制造商，如北京天利、北京中天速原、上海东富龙、上海华东泰事达、北京航天620所、上海浦东冻干、上海远东、上海医分、上海玉成、中牧南京药机和江阴冻干等厂家。冻干产品由*初的血制品、疫苗、生物制品到化学药品，再发展到中草药、保键品及纳米金属粉末的制备、文物保存等方面的应用。而生产冻干制品的厂家由初期卫生部直属6大生物制品研究所、省市级或一些地区性生物制药厂和兽药用生物制品厂，发展到现在的近百家与冻干相关的生产企业，甚至目前还在不断地重组和发展。此外，冻干基础理论研究也从80年初兴旺起来，中国制冷学会的第6专业委员会每4年举办一次全国性的冷冻干燥学术交流会；国际干燥学会，每两年召开一次学术交流会；中国真空、中国干燥、食品、医药生物等方面的有关会议，都有冻干方面的文章发表。还有多所高等院校和科研所（如上海理工、上海交大、华中科技、华南理工、东大、上海水产、合肥工大、青岛海洋、川大等）在研究冻干过程的传热传质和制品冻干工艺，出版了5本专著，许多硕士和博士研究生，撰写了不少有关冻干方面的论文。可以肯定的说，冻干设备、工艺和理论研究已经取得了可喜的成果，但也存在着不足之处。本文试通过分析制药工业所用真空冷冻干燥设备、工艺和理论研究的现状，找出其存在的问题，预测今后的发展趋势。
    2国内冻干设备的现状及发展可能性
    医药用冻干机其技术性能已经基本成熟，国内也制定了JB20032－2004行业标准，不过该标准制定内容与目前冻干机的技术水平相比差距太大，而且技术含量太低，其标准不能代表当今中国药用冻干机的先进水平。北京天利、北京中天速原、上海东富龙、上海远东、上海玉成干燥、中牧南京药机等厂家生产的医药用冻干机，在国内应用已能替代进口的同类产品，其自动冻干过程、自动压塞、自动在位清洗和消毒灭菌等功能齐全，同时制造质量、自动化程度等方面较好，上述公司均通过ISO9001国际质量体系认证，其中北京天利已获得欧洲产品CE认证。国内冻干机在制造上，只是残余水分在线测量系统和个别电器元件、制冷压缩机与配件、真空泵、压力真空阀门等等尚需进口，这不是冷冻干燥行业自己所能解决的问题。
    国内医药用冻干机还存在着许多不足，个别厂家仍然处于仅仅仿制如英国BOC EDWARDS和美国STERAS Finn-Aqua等公司的结构，有的根本没有吃透国外同行设计与制造的原理、精华。除此之外，国产冻干机由于生产厂家不同，综合技术素质不同、设计结构和制造工艺也不同，没有统一标准。

   2.1国产冻干机的现状及所存在的问题 
    2.1.1搁板温度不均匀问题
    部分厂家产品的搁板温度不均匀，造成冻干产品含水率不均匀，产品残余含水量的合格率受影响。造成温度不均匀的原因可能：
    2.1.1.1搁板温度的测定与控制以热媒体进（出）口处为主参数，而且实际搁板表面温度均匀性、搁板与搁板之间的温度差是否真正达到标准要求仍是一个需探讨的课题？温度的均匀性需要进行满足相应工艺要求的验证。所以，经常有一些用户反映的冻干小瓶内残余含水量不一致，有的相差很大，没有达到产品设计残余含水量标准，这里当然还有其它方面因素。
    2.1.1.2搁板结构设计是否符合热传导特性？在制造上，搁板表面的平整度如从整体平板表面上进行直尺测量似乎在设计要求内，实际上在局部部位会存在着不理想之处，如搁板表面塞焊点位置打磨后有“凹痕”和另一面内部折流条间断焊所产生的热胀冷缩后外平面形成“凹痕”，这种加工工艺直接影响搁板至制品/托盘的热传导性能。现在国内有些厂家的搁板结构设计表面无塞焊点、且由新工艺处理，表面经特殊工艺处理后非常平整，无需进行机械切削所带来的热应力所致变形，这是值得国内一些厂家借助与启发。
    2.1.1. 3加热（冷）媒体传热特性、或者流程设计有些欠缺，热媒体总管至每块搁板的流量均匀性是否基本一致也是一门值得研究的课题。热媒总管分配设计可以参照板式热交换器流量分配方式，或把多根软管较集中在一起。
    2.1.1.4受干燥箱体壁面温度或托盘壁面温度的辐射热和传导热影响，导致搁板上温度场成上凹抛物线，即搁板周边制品升华速率约是中间部分的2倍左右，这是国内冻干机制造商所存在的缺陷。国外一家日本公司采用“壁面温度控制技术”基本上解决这一问题，这一技术就是箱体与搁板组件之间加一可进行制冷或加热的换热管，其温度变化跟踪于搁板温度即两者温度保持一致，使制品冻干质量再现性（即重复性）一致，避免箱体壁面温度对搁板温度辐射热的影响，但设备成本大大增加。
    2.1.1.5有的用户冻干小瓶没有用可抽屉式托盘框、或散装溶液时托盘。这种托盘是由不锈钢材料制作的，在冻干时长时间地受热胀冷缩而发生热变形。现在国外已开始应用无菌薄膜成形的托盘例子。
    2.1.2水汽凝结器内冷凝管组件设计结构的问题
    一些厂家水汽凝结器内冷凝管组件设计结构（无论是立式多组同心盘管、还是卧式水平蛇管布置）均迟后于国际上一些公司的水平。主要体现在：在盘管表面冰霜不均匀、冷凝面积没有100%利用，导致干燥箱内真空度比冷凝管冰霜均匀性较好时差。这种冷凝器结构对于水分含量较少的小瓶冻干影响不大，对含水量较多的托盘散装溶液冻干时由于冷凝器冰霜不均匀（即入口处明显大于出口处的冰霜厚度），致使升华过程时间延长。

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   国内有几家公司仿美国STERAS Finn-Aqua公司（前德国LEYBOLD冻干部）的内置隔离阀（也称蘑菇阀/推进阀）冷凝器结构，这种结构从外形看确实是对一些用户具有很大的吸引力，由于没有吃透国外公司设计的内涵，导致冷凝器结构中看不中用，其原因：
    （1）水蒸汽运行时隔离阀具有阻挡作用，部分水蒸汽再次返弹至干燥箱内；
    （2）靠近隔离阀背面冰霜少（几乎没有），冷凝面积利用率大大降低，不如多增加一些冷凝面积来得可靠；
    （3）这种结构导致真空泵的抽气口位置很难达到比较的合理性；
    （4）内置隔离阀阀座焊接没有进行加工和热处理，设备新的时候真空密闭性可以，设备运行一段时间后
焊接热应力的释放和系统材料承受热胀冷缩因素导致密封性能越来越差。
外置隔离阀（一般用蝶阀）有2种结构设计为冻干机厂家推荐：（1）卧式冷凝器内部有多组水平蛇形管结构，氟利昂工质由分液器均匀分配和上进上出方式，蝶阀入口位置设置在卧式筒体中下部，抽气口位于筒体*后适当部位，使其符合水蒸汽运行特点、且阻力为*小；  （2）立式冷凝器内部为多组同心盘管，同样氟利昂工质也是由分液器均匀分配和上进下出方式，蝶阀入口位置设置在立式筒体中侧部，抽气口位于筒体底部，除霜水容易排尽。
    2.1.3冷凝器的除霜方式
    目前大多数厂家采用50℃～60℃注射用水或纯水进行热水喷淋+淹没，这种方法对于小型3m2以下冻干机问题并不突出。但对于工业型冻干机每批冻干后进行热水除霜其注射用水或纯水耗量是非常大的，如对一台5m2冻干机一年耗去WFI或PW约170t（300天计）。
如果设备本身是压力容器的话，那么采用100℃～105℃纯蒸汽除霜是一个非常理想的办法，对一台5m2冻干机来说，其耗蒸汽量约30kg/h。如果设备不具备压力容器资格，那么采用真空除霜方法也是一个不错的除霜方法，同样对于一台5m2冻干机利用PW或WFI约15kg/B。
    2.1.4冻干系统真空控制技术理念
    国内大多数冻干机厂家采用80年代初国外同行提出的通过有限空气的泄漏来改善冻干系统冻结制品对流换热所获得的热量，称为有限空气/N2泄漏法或称校正漏孔法。这种方法在90年代初遭到欧美等国FDA的责疑，基于从无菌性、安全性角度出发是不恰当的。这种方法不能用于一次干燥期间，只能用于二次干燥中后期。其原因：
    2.1.4.1现在冻干机的真空测量系统多以皮啦尼规（或称电阻真空规）为测量手段。这种真空规是一种相对真空计，出厂时校正以空气为标定，而实际上冻干机测量在前半小时内以空气为主，而在以后大多数时间内测量的以饱和水蒸汽压为主和极少量的空气分压的全压过程。如果通过有限空气的泄漏，虽然冻干系统冻结制品容易获得热量，但使真空计的测量带来30-50%的误差，所以不能确保同样产品批与批间的真空测量的再现性一致。

   2.1.4.2如果在二次干燥期间为了使冻结制品具有比较稳定的升华速率，可以说是一种非常好的调节真空度的方法，但是不能应用于一次干燥阶段。由于空气比重较水蒸汽大，空气在真空中运行速度明显滞后于水蒸汽在真空中运行速度，使得水蒸汽运行过程中受到空气阻碍，水汽凝结器入口处冰霜厚度明显大于出口即形成倒锥形态，反而使系统真空变差，制品升华速率降下来，冻干时间延长。严重的话使水汽凝结器入口处冷凝管发生冰堵，导致冻干过程中断和制品报废，这种冰堵现象在散装溶液冻干中是非常明显的。
    2.1.4.3无菌工作区域虽是100级，但它是相对无菌级别。无菌区域仍有可能低于0.2μ颗粒、灰尘等由有限泄漏阀进入冻干系统内，药品被污染可能性仍存在。
    2.1.4.4空气（或氮气）导入时，发生了突发停电事故，立即造成真空恶化。
    2.1.5制冷系统中制冷压缩机
    制冷系统中制冷压缩机是冻干机的心脏部件，由于种种因素导致压缩机故障率仍然相当多，其原因：
    2.1.5.1多数公司采用以R22为制冷剂的一次节流中间不完全冷却方式的制冷系统，R22热力特性不如R502或R404A/R507（R502不符合《蒙特利尔议定书》规定的环保要求，已被陶汰）。而压缩机供应商样本资料中均标注蒸发温度-50℃作为R22双级压缩机安全应用范围，但从目前的绝大多数冻干品冻结点或共晶点均为－30℃左右来讲，使用R22双级压缩机已足够。当二次干燥过程中，冷凝器有一个轻负荷至零负荷的过程，冷凝器温度继续下降至-65℃以下，当压缩机长时间处于低于-65℃以下时（有的公司样本标注-80℃），会引起下列现象： 
    （1）系统制冷机排温高、油润滑条件恶劣，甚至使润滑油碳化引发压缩机故障；
    （2）压缩机制冷效率大幅度下降，功耗大大增加，容易使电机发热，导致烧损；
    （3）系统蒸发器冷冻油粘度增加，且回汽量也大大减少，使回油发生困难。                                                         

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   2.1.5.2制冷系统清洁度、干燥度、真空度不符合制冷标准规定的工艺要求。
    2.1.5.3有的厂家水汽凝结器内部冷凝管组件结构设计不合理，如管路太长、压损增加、回油困难等。
    2.1.5.4有的制冷系统为避免二次干燥期间长期零负荷运行所引起的故障，加装了多重保护措施，除了压缩机本身安全保护外如增加了压缩机电机发热保护、热气旁通等，这些均以牺牲压缩机功耗为代价，并不是较好的方法。
    2.1.5.5有的产品在工厂进行无负荷试运行未达到150h磨合期（包括磨合期后的冷冻油及时更换）或负荷试验未进行仔细调整，产品就仓促出厂，到了用户地使用时故障率不断。
    2.1.6真空泵选择
    2.1.6.1选择双级旋片真空泵作为系统空气排除方式，虽然可以达到冻干系统的真空度要求，但二次干燥期间，系统真空度已处于13～1Pa范围，此范围气体属粘滞流和分子流过渡状态，真空泵内油蒸汽处于无规则运动状态，会发生油蒸汽的返流现象。如果选择单一的旋片真空泵，并在泵口处安装油蒸汽收集装置也不能完全解决的。目前已有更好的方法如用螺杆式无油真空泵来替代，但必须与罗茨泵组合才能达到系统的真空度要求。
    2.1.6.2选择单级（或双级真空泵）+罗茨泵组合是一个非常恰当办法，既可以大大减少低压强下油蒸汽返流的现象，又可以使低压强下气体运行具有直线性，有利于冷凝器冰霜均匀，冷凝面积充分利用。
    2.1.6.3目前还未见到备份的真空泵+罗茨泵组合，只有2台真空泵+1台罗茨泵组合，如果罗茨泵出现故障则系统真空度难以保证。
    2.1.7其它问题
    2.1.7.1冻结制品*佳冻结晶体结构是药物活性品质的保证，多数设备制造厂家只表示可以达到冻结温度，没有可控的适合不同制品的冻结速度。
    2.1.7.2多数厂家所标注的搁板*低温度是多台压缩机同时运行所达到的*低温度，但如其中出现1台压缩机故障的话，依靠其余压缩机将搁板达到设计规定的*低温度可能性很小，这个值得厂家研究与思考。
2.2制药工业所用冻干机设备的发展可能性
2.2.1提高冻干设备的安全性、可靠性、适用性和经济性的综合能力
    安全性是指设备在运行过程中不会直接或间接造成药品的污染和对人体的伤害；适用性是指能满足绝大多数药剂生产厂家对冻干的不同要求；可靠性是指冻干设备运行的故障应减少到*低程度，或在规定使用周期内无故障现象；经济性是指从设备运行开始到设备停止运行所耗能是*低的或者运行总费用是*少的。

2.2.2设备所控制的工艺参数
    适合制品的理化特性、细菌活性的冻结速率和升温速率的控制，一次干燥期间基本恒定的升华速率（即具有一定精度范围的真空度）和针对已干燥制品的残余含水量的二次干燥期间的冷凝器温度控制，及利用湿度传感器测定内部的水汽分压（或者叫露点温度）来直接确定干燥结束点。
    2.2.3小瓶自动输出输入装置
    2.2.3.1自动批量输出入装置：该装置由灌装流水线上装入与搁板数相同的小瓶框架，装置由轨道运载到已全开箱门处，并与搁板对接上，再由皮带传动一次性置于搁板上。冻干完后，由装置一次性拉出箱外的已与搁板对接上的自动批量输出装置。
    2.2.3.2定高输出入装置（自动小车）：该装置是一层一层地装料，即小车在灌装线上装满一层搁板上小瓶托架，然后小车由轨道自动到达对应的冻干箱（已打开）的小门前，对接上所需装截的搁板，并一次性输入一块搁板上，冻干完后同样一层一层地自动出料。这是目前国际上较流行的方法。
    2.2.3.3与灌装线联合输入至冻干箱门口处对应位置，计数小瓶数(与搁板等宽)，然后由推入装置，再一排一排地推入搁板上，冻干完后由箱内拉出装置，一层一层地往外输出至联动线。
    2.2.4开发全自动无人操作、免维修型冻干机
    2.2.4.1冻干机上每一个执行件或动力件均可实现在线监控、记录、显示及报警，从装料开始、冻干、出料到CIP/SIP等工序均可通过设定时序与冻干工艺曲线，实现全自动无人操作型冻干设备，以满足GMP对设备的过程管理要求。
    2.2.4.2冻干设备中的心脏部件目前多用活塞型制冷压缩机，由于低温型螺杆压缩机所特有的优良性能，如可靠性、低能耗、无级能量调节功能，将成为未来冻干机心脏部件的替代。
    2.2.5大型原料药用冻干机的开发
    为提高大型原料药用冻干机（30-40m2以上）的效率，开发TWIN冷凝器、不停机交互除霜和螺杆压缩机能量调节系统等技术，以使冻结制品升华速率始终保持*大恒定值，缩短冻干时间，大大降低能耗。
    ⒊干工艺的现状及发展趋势
    3.1冻干工艺的现状
    目前，研究冻干工艺的人员比研究冻干设备的人员要多，研究冻干工艺的品种也越来越多，如下有：
    3.1.1医药方面：（1）西药生产，培养剂、荷尔素、维生素、抗菌素等；（2）中草药生产，人参、鹿茸、灵芝、冬虫夏草、山药、枸杞、蜂王浆等。

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   3.1.2医疗卫生方面：血浆、动脉、皮肤、角膜、器官组织等。
    3.1.3生物制品方面：活菌菌苗、活毒疫苗、其它生物制品如人白细胞干扰素、尿激素等。
    3.1.4食品工业：（1）水果类，桃、梨、苹果、香蕉、草莓；（2）蔬菜类，葱、菠菜、洋葱、胡萝卜；（3）肉类，牛肉、牛肝、鸡肝；（4）水产类，虾、海带、海参、扇贝；（5）其它类，蜂蜜、幼竹鲜汁、紫草红色素、鲜花等。
    一些大学的低温与生物研究所所开发的冻干工艺都没有从理论上进行优化对比处理，不能算是*佳工艺，从实验室到生产车间生产还应该进一步优化，使其适合于产业化、快速、节能的要求。
    西药、血液制品和生物制品的冻干工艺比较难，工艺成熟与否关系重大，产品质量直接关系到人的生命。西药冻干的问题是染菌，一但染菌就会造成重大事故。生物制品则要更加严格，除初染菌外，还要防止菌种变异，保持活菌活毒的活性。在冻干过程中要加入添加剂和保护剂，这是技术水平很高的工作，国内外有不同的冻干保护剂，我国6大生物制品研究所之间也各有妙方。
    生物体的冻干工艺研究已经提到了日程上来，美国夏威夷大学把冷冻干燥过的老鼠精子放在密封的玻璃瓶里，在室温保存三个月后恢复水分，用这些精子使老鼠卵子受精，结果培育出了新一代幼鼠。东北大学博士研究生将灰鼠皮肤去毛冻干后，在沈阳药科大学作药理实验证明了与新鲜皮肤的药理作用相同，复水后在生物显微镜下作组织观察，与鲜皮细胞组织基本相同。现正在国家自然科学基金的资助下，与中国医科大学合作开展家兔角膜的冻干实验研究。
    3.2冻干工艺的发展方向从上述的冻干工艺现状分析不难看出，今后冻干工艺的发展方向应该是：
    3.2.1应用先进的低温生物显微镜、扫描电镜等仪器，着重研究冰晶体的尺寸来优化工艺系数，制定出*佳冻干工艺曲线，完善冻干产品质量检查的标准，降低冻干产品的价格。
    3.2.2西药和生物制品的冻干工艺应该走向标准化，以提高冻干产品质量为重点，使冻干过程中所有的保护剂或添加剂更简单、更规范。加强经验交流，走共同进步之路。
    3.2.3开展生物冻干工艺的研究，争取快出成果，用于提高人类的健康水平。
    4冻干基础理论的研究现状及发展趋势 
    真空冷冻干燥技术的理论研究可概括为低压空间、低温传热传质的理论研究和热物性参数与其测量方法研究三大部分。其中低压低温传热传质理论研究进行得比较早，成果比较明显，目前公认的冻干模型可归纳成3种：（1）1967年Sanda11等提出的冰界面均匀后移的稳态模型（URIF）；（2）1968年Dryer等提出的准稳态模型；（3）1979年Litchield  等提出的吸附－升华模型。

  这几种模型都可以描述冻干过程，但又都存在着不足，描述传热过程比较准确，描述传质过程误差较大。主要问题在于传质过程中要发生固－汽相的相变，水蒸气在多孔的通道中传递，通道长度要随时间变化，是非稳态过程。多孔通道的结构尺寸还与预冻速度、被冻干制品的物质结构等有关。从近几年的研究报导中还没见到有新的突破。
    冻干过程传热传质的理论重点是研究发生在被冻干物料内部的过程。非稳态流场的理论研究重点是研究物料之外，冻干机之内的低压低温空间环境，描述该空间环境的参数有温度、压力、湿度等参数，这些非稳态流场的模拟方法至今还是个难题。冻干机冷凝器中的非稳态流场中又增加了一个汽－固相变的问题，使研究更加复杂化。因此，近几年虽然有人研究，并发表了论文，但都没有形成有效的理论，仍然是值得深入研究的课题之一。冻干理论的研究人员主要集中在大专院校和科研院所，近几年国外比较有名气的研究人员应该算是在IDS＇98会议上，因冷冻干燥的基础研究而获杰出冷冻干燥奖的美国秘苏里一罗拉大学A.Liapis教授。国内华中科技、上海理工、东南大学和东北大学等十几所学校都有博士研究生和硕士研究生正在作冻干方面的理论研究，从不同角度取得了一些研究成果，但是研究条件的限制，还没有突破性的轰动全球的贡献。
    5结束语 
    从上述分析可见，药用冻干技术确实发展很快，存在的问题也不少（特别是软件研究远远迟后于硬件）。迈向21世纪冻干技术，应该注意以下几方面的工作：
    （1）加强产、学、研工作。与大学或研究所、药厂联合组成冻干基础理论、冻干工艺及*前沿的冻干技术研究，作为企业赖以生存发展的后盾力量。开发新一代的可在线监控、节能型、高稳定性、高可靠性及无人操作型的全自动真空冷冻干燥机，以符合现行GMP标准要求。
    （2）随着WTO开放，国外冻干机制造商利用其特有历史和专长进入中国市场，使中国冻干机制造商面临困境。中国冻干机制造商只有自身不断技术改进，提高公司人员和管理素质，产品应取得ISO9001国际质量体系认证和产品安全性CE认证，并利用其性价比与国外冻干机厂家竞争，同时开拓东南亚等市场。
    （3）进一步加强*新技术信息渠道，不断地与国外同行进行冻干技术交流来提高自身的技术水平，积极寻找国外著名冻干机厂商与其合作共同开发。
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