【原】Science：利用Zincke亚胺实现吡啶的3-位卤化

CBG资讯公众号 2022-12-01 发布于江苏

展开全文

导读：

最近，美国科罗拉多州立大学的Andrew McNally课题组和Robert S. Paton课题组合作报道了一种吡啶的3-位（间位）卤代反应。该反应经历吡啶开环生成Zincke亚胺中间体-卤代-关环反应历程。该反应条件温和、底物普适性好、区域选择性高、无需金属参与，为复杂药物和农用化合物的后期官能团化提供了一种新的策略。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2022, 378, 773–779. DOI: 10.1126/science.add8980）。

背景介绍（Fig. 1）：

吡啶和吡啶衍生物是制药和农用化学品中存在的常见含氮杂环化合物。吡啶的选择性C-H卤代反应不仅有助于构建含卤吡啶类活性分子（例如etoricoxib），更有助于通过进一步的键形成反应构建更复杂吡啶衍生物（Fig. 1A）。虽然芳香亲电取代反应能够使吡啶在间位发生选择性卤代，但所用的高温、强酸性条件会引起区域选择性副产物的生成。强碱促进的吡啶金属化-卤代反应是另一种吡啶卤代策略，但多数需要导向基团才能实现吡啶的3-位卤代。最近，Andrew McNally课题组和Robert S. Paton课题组合作报道了一种新的吡啶3-位卤代策略（Fig. 1B）。该“一锅”反应中缺电子的吡啶先被仲胺亲核进攻发生开环生成Zincke亚胺中间体，然后和亲电试剂发生选择性3-位卤代，最后关环生成3-位卤代吡啶衍生物。

（Fig. 1，来源：Science）

目前所用Zincke开环反应需要先用2,4-二硝基苯活化吡啶氮，反应条件要求高且2位带基团的吡啶常常无法活化，因此无法实现Fig. 1B中的吡啶卤代反应。Toscano等人曾报道低温下实现NTf-吡啶盐和仲胺间的开环反应，能够生成亚胺和4-取代1,4-二氢吡啶的混合物（图1, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 957–961）。受此启发，作者对NTf-吡啶盐和仲胺间的开环反应开展了进一步研究。如Fig. 1C所示，尝试的5种仲胺都能在低温下发生反应，生成对应的Zincke亚胺2-6，其中二苄胺生成的Zincke亚胺6产率最高，因此作者选用6作为后续卤代反应的中间体。吡啶和仲胺间的更多开环反应详见Table S1和S2。

（图1，来源：Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 957–961）

（Table S1 in SI，来源：Science）

（Table S2 in SI，来源：Science）

条件筛选和机理研究（Fig. 2）：

作者接着研究Zincke亚胺的选择性卤代。因为其C3和C5位没有明显的电性区分，作者最初认为无法在C3和C5位之间发生选择性卤代，但是实验结果却很令人惊喜。如Fig. 2A所示，来自于2-苯基吡啶的Zincke亚胺6在筛选出的C-H卤代反应条件下（NIS or NBS, EtOAc, rt），可以高选择性地发生C3碘代或溴代反应，得到产物8。8经筛选出的醋酸铵后处理（NH₄OAc/EtOAc/EtOH, 60 ℃）条件，以高产率发生关环反应生成3-碘代或3-溴代吡啶产物9-I或9-Br。氯代反应产率和选择性都较差且会分解成Zincke亚胺6。来自于3-苯基吡啶的Zincke亚胺10参与的C-H卤代反应需要不同的反应条件。如Fig. 2B所示，10在Fig. 2A所用C-H碘代反应条件下未发生反应，而加热到50 ℃下反应，会分解成未知副产物。条件筛选显示加入2当量三氟乙酸（TFA）能够解决此问题，高选择性地直接得到碘代或溴代吡啶产物12-I或12-Br。此反应中，三氟乙酸能够促进烯烃的异构化-环化过程，并促进二苄胺的消除、N-S键的裂解从而重新生成吡啶环。在筛选出的选择性氯代反应条件下（NCS/HCl/DCM, rt），也可以高选择得到氯代吡啶产物12-Cl。详细条件筛选见文末附录小节Table S3-S11。

为了提高应用价值，作者尝试了“一锅法”C-H卤代反应操作。如Fig. 2C所示，在开环-卤代-关环一体的“一锅法”操作下，2-苯基吡啶或3-苯基吡啶都能以中等产率转化成对应的卤代产物9或12。

（Fig. 2，来源：Science）

为了理清反应选择性原因，作者开展了计算化学研究。Fig. 2E的计算结果显示，C3和C5位的电性环境相似，具有相似的福井函数f系数（Fukui f coefficients, 0.24 vs 0.25）、自然电荷（natural charge，–0.39 vs –0.44）和HOMO系数（both 0.26），因此无法解释选择性的原因。能量计算显示，6和NCS、NBS、NIS间的反应是动力学控制区域选择性的不可逆整体反应，ΔΔG^‡值预测结果和实验现象一致，能够解释选择性的原因（Fig. 2D）。正离子络合物Int-I的形成是吸热反应，生成C-Cl、C-Br、C-I键的G_rel值逐渐增大（9.0、13.7、19.7 kcal mol⁻¹）。这一现象表明存在两种不同的选择性决定模式：1）对于氯代和溴代，TS-I中C-Cl或C-Br键的生成是不可逆的，决定了区域选择性；2）对于碘代，C-I键的生成是可逆的，因此第二次去质子化生成TS-II过程决定了区域选择性。对于溴代比氯代区域选择性高的现象，作者认为可以通过早期过渡态和后期过渡态加以解释。根据哈蒙德假设，该反应中氯代通过早期过渡态生成的中间体比溴代通过后期过渡态生成的中间体更稳定（Fig. 2E）。溴代过程TSI扭曲能量ΔE值和ΔΔG^‡值的差异，导致反应中更容易在C3位发生溴代。相比之下，碘代的高选择性取决于速率和选择性决定步骤的TSII生成（ΔΔG^‡= 3.4 kcal mol⁻¹）。A^1,3间的张力也显示更易在C3位发生碘代（Fig. 2F）。同位素竞争实验（Fig. 2G）显示，碘代的第二次去质子化是决速步，溴代的第一次C-Br键生成是决速步，这与计算结果一致。

底物拓展和应用（Fig. 3-4）：

基于Fig. 2的研究成果，作者接着开展底物拓展研究。如Fig. 3所示，1）在此C-H卤代反应条件下，能以中等产率和高选择性得到多种间位卤代吡啶（13-37）、嘧啶（38-40）、喹啉（41、43）和5-氮杂吲哚（42）化合物；2）当吡啶化合物中存在竞争性富电子芳香环时，也能在吡啶环间位发生选择性卤代，得到对应产物44-51；3）所得Zincke亚胺中间体7-I、7-Br和6，也能发生卤代，得到双间位卤代吡啶52-58。

（Fig. 3，来源：Science）

最后，作者利用该反应对复杂类药分子进行选择性卤代。这些分子通常含有多种（杂）芳香环、活性反应位点或路易斯碱原子，为选择性卤代带来极大挑战。如Fig. 4所示，1）多环吡啶化合物、喹啉化合物、二吡啶化合物、含轴手性多环吡啶化合物，都可以发生选择性吡啶间位卤代，以中等产率得到对应产物59-72；2）多种含吡啶环的药物分子也可以发生选择性吡啶间位卤代，以中等产率得到对应产物73-83；3）基底细胞癌药物vismodegib（维莫德吉）能通过双卤代过程，生成双间位卤代吡啶产物84。