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随着肿瘤精准医学的进步，有少数胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者可以受益于基于肿瘤生物标志物选择的靶向治疗。在过去 2 年中，具有新分子靶标的新型药物继续显示出有前途的临床活性。目前，美国NCCN指南建议对所有 PDAC 患者进行遗传（种系）突变检测，并对所有局部晚期或转移性疾病患者进行体细胞分子谱分析。 
KRAS基因在超过 90% 的 PDAC 中发生突变。在该基因中，G12D常发生在 40%的病例中，其次是 G12V (30%)、G12R（20%）和 G12C（1%-3%）。Adagrasib (MRTX849) 和 Sotorasib (Lumakras) 是两种口服小分子，可特异性且不可逆地抑制KRAS G12C。KRYSTAL-1 试验正在评估Adagrasib的疗效，这是一项多队列 1/2 期研究，招募了KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者。在胃肠道肿瘤亚组中，初步分析包括 12 名 PDAC 患者，他们之前接受过中位数为 3 线的治疗。可评估的10 名患者，其中 5 名达到部分反应（PR），其余 5 名患者达到稳定疾病（SD）。中位无进展生存期 (PFS) 为 6.6 个月（95% CI，1.0-9.7）。在另一项纳入 38 名 PDAC 患者的联合 1/2 期试验 (NCT03600883) 中，Sotorasib 单药治疗在 8 名 (21%) 患者中实现了 PR，在 24 名 (63.1%) 患者中实现了 SD。中位 PFS 和总生存期 (OS) 分别为 3.98（95% CI，2.8-5.6）和 6.9 个月（95% CI，4.9-9.1）。过继细胞疗法也被用于靶向PDAC 患者的特定KRAS突变。在最近的一份病例报告中，一名 71 岁的复发性 PDAC 患者接受了自体给药的KRAS G12D反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。支持体内 T 细胞扩增的调节方案包括细胞输注前的tocilizumab和环磷酰胺，以及输注后的高剂量白细胞介素 2。然后患者获得了 PR，转移在 1 个月时减少了 62%，在 6 个月时减少了 72%。大约 6%至9% 的 PDAC带有 BRCA1/2 基因的种系致病性和可能致病性变异 (P/LPV) 。BRCA1/2 功能的丧失导致肿瘤细胞中 DNA 双链断裂修复不足, 这些细胞对铂和 PARP 抑制剂的 DNA 损伤治疗产生了敏感反应。2019 年，FDA 批准口服 PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 作为维持治疗，用于患有铂类敏感疾病的转移性胚系BRCA1/2突变 PDAC 患者, 铂类敏感被定义为以铂类为基础的治疗首次用药 16 周后无疾病进展。该批准基于 POLO 研究初步结果中看到的临床益处。在这项双盲随机试验中，铂敏感 IV 期 PDAC中，奥拉帕尼显示出优于安慰剂的 PFS，中位 PFS 分别为 7.4 个月（95% CI，4.1-11.0）和 3.8 个月（95% CI） , 3.5-4.9)。奥拉帕尼和安慰剂之间的 OS 无显著差异，中位 OS 分别为 19.0 个月和 19.2 个月。奥拉帕尼组的估计 3 年生存率为 33.9%，而安慰剂组为 17.8%。除了奥拉帕尼之外，一项单臂 2 期研究 (NCT03140670) 还检查了连续 rucaparib (Rubraca) 的疗效。作为与 POLO 试验的主要区别，本研究纳入了患有局部晚期 PDAC 肿瘤的参与者，以及那些与种系PALB2 P/PLV，以及种系和体细胞BRCA1/2变体。在 42 名患有可评估疾病的患者中，中位 PFS 和 OS 分别为 13.1 和 23.5 个月。15 名 (35.7%) 患者出现客观反应。3 名应答者有种系PALB2变异，11 名有种系BRCA2变异，1 名有体细胞BRCA2变异。中位反应持续时间为 17.3 个月。2017 年，FDA 批准派姆单抗作为首个针对所有 MSI-H 和/或 dMMR 肿瘤的疗法。另外两种药物 entrectinib (Rozlytrek) 和 larotrectinib (Vitrakvi) 获得了用于NTRK融合晚期实体瘤的批准，无论原发性肿瘤组织学如何。目前，这些药物适用于转移性 PDAC 肿瘤患者的二线治疗。然而，仅仅<1% 的患者有 MSI-H/dMMR 肿瘤，<0.5% 有NTRK融合。另外两种方案，Selpercatinib (Retevmo) 和 dabrafenib (Tafinlar)/ Trametinib (Mekinist)，已获得与肿瘤类型无关的批准，尽管它们在 PDAC 中的使用尚未得到 NCCN指南的认可。Selpercatinib 是一种口服的高选择性 RET 激酶抑制剂，已获准用于治疗具有RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。在 PDAC中，高达 3.7% 的肿瘤发生RET基因扩增和突变，而检测到RET融合只有不到 1% 的病例。在 LIBRETTO-001一项 1/2 期、开放标签、篮子试验中，纳入了一个与肿瘤无关的子队列，其中有 45 名RET融合阳性患者实体瘤。12 名 PDAC 患者中有 11 名具有可评估的反应，其中 6 名达到 PR，总反应率为 54.5%（95% CI，23.4-83.3）。在数据截止时，未达到中位反应持续时间；1 名患者继续口服 selpercatinib 超过 40 个月。BRAF突变发生在大约 3% 的 PDAC 肿瘤中，BRAF V600E 是常见的变异。达拉菲尼和曲美替尼联合，抑制BRAF-MEK，获得 FDA 批准用于所有BRAF V600E 突变实体瘤。2 期 ROAR篮子研究和 NCI-MATCH研究，在两项试验的所有 131 名患者中，只有后者包括 3 名患有BRAF V600E 突变 PDAC 肿瘤的患者。其中，2 例有可评估的疾病，包括 1 例 SD 和 1 例有疾病进展，没有报告反应持续时间。Sacituzumab govitecan (Trodelvy) 是一种靶向 trop-2 的抗体药物偶联物，目前已获准用于晚期尿路上皮癌和三阴性乳腺癌患者。在 IMMU-132-01 1/2 期篮式试验中，复发性转移性上皮肿瘤患者，其中16 名患者在入组时患有转移性 PDAC。在中位随访 9 个月时，其中 7 名患者达到 SD，未达到反应持续时间。目前，化疗仍然是治疗 PDAC 肿瘤患者的基础。然而，新兴的靶向疗法继续在不断增长的 PDAC 肿瘤亚型中显示出具有临床意义的益处。
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