【原创】美国FDA工厂检查，到底审些啥？

FDA 工厂检查，对于绝大多数药品和医疗器械企业的朋友来说，应不是一个新鲜词儿了。但直到今天，提起FDA工厂检查，亲历者或心有余悸，或淡定如常；未亲历者，或迷茫，或恐慌，FDA工厂检查成了一种既熟悉的“生人”，或是陌生的“熟人”。一些曾经多次经历过FDA工厂检查的企业，莫名其妙地被开了警告信，而另外一些从未经历FDA工厂检查的企业，却又在恐慌之中糊里糊涂地蒙混过关了，到底是怎么过的关，自己也说不清。

为什么会出现上述类似的现象呢？说白了，还是对FDA工厂检查的常规做法和基本规则不熟悉，没有“懂”FDA的脾气、性格、习惯、爱好等。

仅今年5月份，深圳卓远天成咨询就帮助6家客户顺利通过了FDA工厂检查，借此机会向业内外的朋友们再次聊聊FDA工厂检查，以期对大家有所帮助。

FDA工厂检查，到底审些啥？

FDA工厂检查，大体上可以分成两大类，一类是以医疗器械质量管理体系法规（21 CFR 820）为核心依据的工厂检查，另一类是以药品GMP法规（21 CFR 211）为核心依据的工厂检查。至于食品、生物制品、化妆品等企业的工厂检查，其所依据的法规（如：21 CFR 117）要么类似于药品GMP，要么在药品GMP基础上再加上专门法规（如：生物制品法规），要么没有专门法规。

至于FDA检查官去到某个企业后到底审些什么，除了根据上述基本法规的要求之外，检查官可发挥的空间就非常大了。比如：

1）  对于医疗器械企业来讲，工厂检查的核心依据当然是21 CFR820，21 CFR 820没有提到或是没有强调的内容是否检查呢？甚至会不会成为非常重点的项目呢？这就得结合整个医疗器械行业监管的总体趋势来判断。例如，风险管理问题在21 CFR 820中仅在设计确认环节提到“适当时，设计确认应包括风险分析”，但很明显，这个要求已不适合于当前医疗器械监管的总体形势。随着ISO 14971标准的发布和多次修订，风险管理早已成为贯穿医疗器械整个寿命期的重要活动，而不仅仅是在“适当时，设计确认应包括风险分析”，况且，风险分析并不属于设计确认活动。深圳卓远天成咨询在5月份辅助的6个FDA工厂检查的客户中，有2个客户的检查中，FDA检查官对ISO 14971标准非常熟悉，检查过程中会将风险管理资料与产品认真对比，俨然是完整地演示一遍风险管理过程。若对风险管理标准的理解不透、应用不当，是肯定抵挡这住这个审法的。

2）  FDA检查官的专业背景不同，所检查的内容也会有很大的不同。众所周知，FDA检查官是代表美国政府的，是执法者，他们是完全可以“恣意妄为”的。一个长年检查药品企业的检查官，去检查一个普通有源医疗器械企业，难免会将药品GMP的要求带入检查要求中。近期，深圳卓远天成咨询的一个客户，就交上了这样的“好运”。这个客户的公司，所制造的产品属于普通有源医疗器械，但FDA检查是长年检查药厂的，他要求生产车间的环境控制必须进行严格控制，比如，车间温湿度是否均匀，要均匀到什么程度，依据是什么等。

3）  FDA工厂检查，只检查销售美国的产品相关的信息吗？理论上“是”，现实中完全可能“不是”。某客户虽然获得510K多年，但却少有产品销往美国，FDA工厂检查时，没有多少东西可审。但正如前述，FDA检查官是完全可以“恣意妄为”的---他们完全可以让你提供“销往其他国家或地区的产品的质量体系文件或记录”。背后的逻辑是，销往不同国家或地区的产品，法规和标准可能不同，但质量管理体系是有共性的。销往其他国家的产品，如果质量体系方面存在问题，那么销往美国的产品，完全可能存在同样的问题。例如，在CAPA方面，销往欧盟的产品存在问题，则销往美国的产品存在同类问题的可能性就将大增。

4）  FDA工厂检查，会不会检查产品上市申请文件。通常来讲，FDA工厂检查并不会检查产品上市申请文件。但近年来，核对产品上市申请文件渐成趋势。除了一些高风险产品，如：绝大多数III级医疗器械，FDA都是在产品上市之后进行工厂检查的。这种做法的前提是基于对制造商的信任。因此，复核质量体系资料中的产品信息是理所当然的，这也是检查设计更改控制环节应有的考虑。

5）  科学性与真实性，是所有FDA工厂检查的共同内容。有的客户没有事前提到FDA工厂检查通知，FDA检查官突然出现在公司门口。仓促之间，有的客户发现某些记录有缺失，于是匆忙造假。FDA检查官会从笔迹、日期、纸张的新旧程度、事件先后逻辑、事件完成所需的最短时间等角度去考察可能存在的造假行为。还有一些客户，平时的工作其实都做了，但做的程度不充分，这也是FDA检查官经常要去挑战的地方。比如，卓远天成咨询在5月份陪审的一个客户之FDA工厂检查中，一份加速老化试验报告引起了较真的黑人检查官的深厚兴趣。于是，后续的检查过程，似乎从客户的工厂，瞬间切换到了数学教授在大学课堂上的复杂的公式推演。加速老化试验计算公式涉及的数学知识，理工男们差不多都是学过的，但凡是在FDA工厂检查时被推到最前线去应付FDA检查官的人，多半是早把这些数学知识还给老师了，早就禁不住检查官们不停地“HOW？”“WHY”了。

当然了，FDA工厂检查时所要审的内容，远不止这些。比如，可能还会挑战一些试验方法，检查产品所依据的技术标准等，至于与核心法规相关的其他法规，比如产品上市后法规，也是必审内容之一了。