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肾囊肿与多囊肾，虽然只一字之差，却是千差万别。 肾囊肿是生长于肾表面的良性肿瘤，一般不需要特别治疗。而多囊肾就不同了，它不仅是一种遗传性囊肿性疾病，而且临床治疗选择也非常有限，目前仍仅限于透析和肾移植，几乎无法治愈。 为了加快多囊肾新疗法的探索，来自美国南加州大学的科学家们利用人类多能干细胞(hPSC) 开发、表征和验证了一个简单且易于扩展、具有成本效益的肾脏“类器官”平台，可以用来对多囊肾病建模研究囊肿形成机制，以及寻找阻断囊肿发生和抑制囊肿扩张的新药物意义重大。  △ 用于疾病机制和药物发现的人类常染色体显性遗传多囊肾病的可扩展类器官模型 干细胞“类器官”多囊肾病打开新天地 多囊肾病是一种遗传性疾病，包括常染色体显性多囊肾病和常染色体隐性多囊肾病，它通常会在肾脏的许多区域引起大的充满液体的囊肿，从而导致肾功能丧失和影响肝脏、胰腺和心脏的其他危及生命的并发症。 多囊肾病主要是由于PKD1，PKD2和PKHD1基因突变所致，临床治疗选择有限，托伐普坦是FDA批准的唯一可治疗多囊肾的药物，但它也只能减缓却无法阻止疾病进展，并且仅适用于由特定肾细胞类型组成的囊肿子集。 在本项研究中，科学家们利用人类多能干细胞(hPSC)产生了肾脏类器官系统，在这些模型系统中，人类多能干细胞分化成有组织的3D结构，包括多种肾细胞类型的肾单位谱系和潜在的输尿管上皮收集系统谱系。  △ 多囊肾脏“类器官”平台搭建 科学家们证明，这些类器官含有许多在胚胎发育过程中构建肾脏所需的细胞前体和遗传特征。当植入小鼠体内时，类器官的肾单位样结构开始发育血管系统，甚至达到了过滤废物的有限能力——这是肾脏最重要的功能之一。 为了使这些类器官对研究多囊肾有用，科学家们使用CRISPR/Cas9基因编辑来灭活PKD1或PKD2。正如预期的那样，基因编辑的类器官开始形成囊肿，最终分离并长到直径厘米。 然后，科学家们使用基因编辑的人类类器官进行了第一次筛选，以确定多囊肾的潜在治疗药物，他们重点关注一系列酶抑制剂，以广泛了解控制囊肿形成的细胞机制。 在经过对类器官上247种酶抑制剂化合物进行测试后，科学家们发现了9种抑制囊肿生长的化合物，而不会阻碍类器官的整体生长。这也证明了该类器官对于进一步研究多囊肾的候选治疗药物非常有用。  △ 用于人肾类器官生产的可扩展平台 干细胞，人类走进“类器官”的时代 在实验室里培养器官，干细胞的出现将这个曾经只能出现在科幻小说中的情节搬到了现实中。 如今，随着干细胞再生医学技术的发展，干细胞类器官技术正在生物学和组织工程学的精益求精中发展的愈为成熟，在实验室培养出具有生理功能的类器官技术，有望为人类提供按需生产的组织和微型器官，用于制药领域和医学研究，而不再受限于捐助者。 尤其是近十年来，类器官技术的迅猛发展已经取得了诸多不错成果。比如干细胞角膜类器官、干细胞接肠类器官、干细胞视网膜类器官，甚至干细胞可以实现功能性组织器官，比如功能性肠类器官、模拟肺部结构和功能的类器官、模拟心脏跳动的心脏类器官等等。 这些都为干细胞建模和理解人类疾病、确定潜在药物治疗方法，甚至为患者提供移植替代器官奠定了基础。 展望未来，类器官研究前景依然巨大。类器官高度仿真的疾病模型有望继续在精准医疗、再生医学等领域取得新的进展。同时，“类器官 ”有望给类器官研究带来新的增长点；与活体实时成像技术结合的类器官技术有望让人们第一次实时观察到人早期发育过程；与生物3D打印技术相结合，有望实现基于类器官的功能性治疗；与“人类细胞图谱 (Human Cell Atlas, HCA)”技术相结合，类器官细胞图谱将推进病加速包括罕见遗传病、复杂多因素疾病、精准肿瘤治疗等以疾病为中心的研究。 在未来，类器官将成为一种越来越强大的工具，为更多疾病打开治愈的大门。 参考资料： Andrew P McMahon, A scalable organoid model of human autosomal dominant polycystic kidney disease for disease mechanism and drug discovery, Cell Stem Cell (2022). DOI: 10.1016/j.stem.2022.06.005. www.cell.com/cell-stem-cell/fu … 1934-5909(22)00254-5
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