新生儿脓毒性休克液体超负荷阈值及其影响因素分析

【摘要】

目的

探讨新生儿脓毒性休克液体超负荷（fluid overload，FO）发生的阈值及影响因素。

方法

回顾性分析2019年1月至2020年11月广东省妇幼保健院新生儿科收治的脓毒性休克患儿临床资料，以预后不良为结局，以休克24 h、48 h、72 h时的FO绘制受试者工作特征曲线，计算对预后最有预测价值时间点的FO，根据受试者工作特征曲线面积最大值选取FO截断值，并以此分为FO<截断组值和FO≥截断值组，分析FO的影响因素。

结果

共纳入152例有效病例，根据受试者工作特征曲线面积最大值选取48 h FO截断值43.3%分为FO<43.3%组（116例）和FO≥43.3%组（36例）。FO≥43.3%组胎龄、出生体重、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分、血小板计数、降钙素原、pH、白蛋白值低于FO<43.3%组，休克评分、床边脓毒性休克评分（bedside septic shock scores，bSSS）、乳酸值、白细胞计数<5×10⁹/L和输注白蛋白比例高于FO<43.3%组，差异有统计学意义（P<0.05）。FO≥43.3%组持续肺动脉高压、严重颅内出血、脑室周围白质软化、急性肾损伤、严重脑损伤、多器官功能障碍、弥散性血管内凝血、28 d内全因死亡率高于FO<43.3%组，差异有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析结果显示，与FO≥43.3%独立相关的危险因素为出生体重（OR=0.998，95%CI 0.998~0.999，P<0.05）、pH（OR=0.018，95%CI 0.000~0.990，P<0.05）及bSSS（OR=1.619，95%CI 1.134~2.311，P<0.05）。根据受试者工作特征曲线面积得出相应指标截断值为出生体重1 830 g、pH 7.15、bSSS 0.5分。

结论

脓毒性休克新生儿48 h的FO对预后结局的预测价值最大，截断值为43.3%，FO≥43.3%与不良结局相关；出生体重低、pH低、bSSS高的脓毒性休克新生儿易发生FO≥43.3%。

脓毒性休克指严重感染导致的组织低灌注和心血管功能障碍^［1］，是新生儿和儿童死亡的主要原因^［2］。文献报道，新生儿重症监护病房患儿脓毒性休克发生率为1.3%~5.6%，病死率36%~40%，极低出生体重儿病死率高达60%~70%^［3, 4］。液体复苏是脓毒性休克患儿管理中的重要环节，但关于液体复苏的液体量及补液速度仍存在争议，输液量超过阈值可能出现液体超负荷（fluid overload，FO）。研究显示FO与不良结局相关，包括呼吸衰竭、心血管事件、住院时间延长和病死率升高等^{［5］［8］}。新生儿更容易发生FO，关于新生儿脓毒性休克患儿FO的影响因素较多，但相关文献数据有限，FO的阈值尚不清楚。本研究通过回顾性分析我院收治的脓毒性休克新生儿临床资料，探讨FO的阈值和影响因素，以及不同时间点FO对预后不良的预测价值，为脓毒性休克患儿液体复苏提供参考。

对象和方法

一、研究对象

选择2019年1月至2020年11月广东省妇幼保健院新生儿科收治的脓毒性休克患儿进行回顾性分析。排除先天发育畸形、胎儿水肿、复杂型先天性心脏病、遗传代谢病或染色体疾病及资料不全的患儿。收集所有病例资料后，计算所有患儿诊断休克后24 h、48 h、72 h FO，以预后不良为结局，对24 h FO、48 h FO、72 h FO绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，根据曲线下面积（area under curve，AUC）最大值选取FO截断值，并以此分为FO<截断值组和FO≥截断值组。本研究已通过本院医学伦理委员会批准（202001115）。

二、研究方法

1.数据收集：通过医院病历信息系统调取2019年1月至2020年11月广东省妇幼保健院新生儿科收治的脓毒性休克患儿临床资料，查阅电子病历，记录性别、胎龄、出生体重、早发型败血症、休克发病时间、休克评分、休克分度、床边脓毒性休克评分（bedside septic shock scores，bSSS）、血管活性药物评分（vasoactive-inotropic score，VIS）、实验室及影像学检查结果、临床结局等。实验室检查指标及上述计算指标均采用休克24 h内的最大值；结束观察标准：患儿出院或死亡。根据患儿预后结局，28 d内全因死亡、因脓毒性休克继发严重并发症定义为预后不良。

2.脓毒症与脓毒性休克诊断标准：（1）脓毒症^［9］：发热（肛温>38.5℃）或低体温（肛温<35℃）、心动过速（低体温者可以无心动过速），伴以下至少一项异常：①意识改变；②低氧血症；③血清乳酸增高或洪脉。（2）脓毒性休克^［10］：脓毒症合并心功能障碍，平均压低于同龄儿正常血压的第5百分位或收缩压低于同龄儿正常血压2个标准差，或需要使用血管活性药物［多巴胺>5 μg/（kg·min）或任何剂量的多巴酚丁胺或肾上腺素］维持血压，或具有以下任意2 条：①不能解释的代谢性酸中毒；②血乳酸高于正常上限的2倍；③尿量< 0.5 ml/（kg·h）；④毛细血管充盈时间>5 s；⑤中心体温和周围体温相差3℃以上。

3. VIS计算方法^［11］：VIS=多巴胺［μg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+10×米力农［μg/（kg·min）］+100×肾上腺素［μg/（kg·min）］+100×去甲肾上腺素［μg/（kg·min）］+10 000×垂体后叶素［U/（kg·min）］。

4. bSSS计算方法^［12］：VIS>200得1分，乳酸>8 mmol/L 得 1分，心跳骤停或射血分数（ejection fraction，EF）<25%或心脏指数（cardiac index，CI）<2.2 L/（min·m²）得3分。

5. FO计算方法^［13］：采用累积液体平衡法，以百分比表示。FO=［（入量-尿量）/体重］×100%。24、48、72 h FO分别为发病0~24、0~48、0~72 h（入量-出量）/体重。

6.预后结局指标：肺出血、新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）、严重颅内出血（Ⅲ级及以上）、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、严重脑损伤、多器官功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、28 d内全因死亡。以上疾病诊断标准参照第5版实用新生儿学^［14］。

三、统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。预测价值比较采用ROC曲线及AUC。正态分布的计量资料以均值±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q₁，Q₃）表示，两组比较采用秩和检验；计数资料以例（%）表示，两组比较采用χ²检验或者连续校正χ²检验。危险因素分析采用Logistic回归分析，结果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）表示。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般结果

研究期间共收治新生儿13 758例，其中脓毒性休克161例，排除先天发育畸形4例、遗传代谢病或染色体病3例、出入量资料不全2例，最终纳入152例。男106 例，女46例；胎龄（34.1±4.4）周；出生体重（2 257±967）g；中位发病日龄2 d；肺出血30例（19.7%）、PPHN 33例（21.7%）、Ⅲ级及以上颅内出血16例（10.5%）、PVL 7例（4.6%）、AKI 92例（60.5%）、严重脑损伤 18例（11.8%）、MODS 13例（8.6%）、DIC 37例（24.3%）、28 d内死亡32例（21.1%）。

二、脓毒性休克后不同时间FO对预后不良结局的预测价值

绘制脓毒性休克发病24 h、48 h、72 h FO估测预后不良的ROC曲线，见图1，根据AUC值显示48 h FO对预后不良的预测价值最高，见表1。据此分为FO<43.3%组116例、FO≥43.3%组36例。

三、48 h FO<43.3%组与FO≥43.3%组临床资料的单因素比较

两组性别、发病时间、早发型败血症、白细胞计数、白细胞计数>31×10⁹/L、C反应蛋白、血培养阳性率、VIS比较差异均无统计学意义（P>0.05）；FO≥43.3%组胎龄、出生体重、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分、血小板计数、降钙素原、pH、白蛋白值均低于FO<43.3%组，休克评分、bSSS、乳酸、白细胞计数<5×10⁹/L比例、需要输注白蛋白比例均高于FO<43.3%组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

四、FO<43.3%组与FO≥43.3%组预后比较

FO≥43.3%组PPHN、严重颅内出血、PVL、AKI、严重脑损伤、MODS、DIC、28 d内全因死亡率高于FO<43.3%组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组肺出血发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

五、FO≥43.3%危险因素的Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的胎龄、出生体重、Apgar评分、血小板计数、降钙素原、pH、白蛋白值、休克评分、bSSS、乳酸、白细胞计数<5×10⁹/L比例等因素进行Logistic回归分析，采用向前逐步回归法得出，与FO≥43.3%独立相关的危险因素为出生体重、pH及bSSS。见表4。

六、预测脓毒性休克新生儿FO≥43.3%的指标

出生体重、pH、bSSS预测脓毒性休克新生儿FO≥43.3%的ROC曲线见图2，出生体重、pH、bSSS预测脓毒性休克新生儿FO≥43.3%的截断值、AUC、敏感度、特异度见表5。

讨 论

本研究以预后为结局，探讨了新生儿脓毒性休克的FO阈值，同时研究结果显示休克48 h的FO对结局的预后价值最大，截断值为43.3%；出生体重低、pH低、bSSS高对FO超过43.3%有预测价值。

新生儿脓毒性休克是危重新生儿常见死亡原因之一，尽管尚缺乏对脓毒性休克治疗有效性和安全性的高质量证据，但液体复苏仍是脓毒性休克复苏治疗的一线选择^［15］。根据国际脓毒症和脓毒性休克治疗指南的定义：液体复苏是指通过静脉输入液体纠正脓毒症导致的组织低灌注^［16］。新生儿液体平衡受到多种因素的影响，包括新生儿期肾功能不成熟、出生后生理性利尿和体重下降，以及需要液体复苏的病理状态等。由此FO的概念越来越被临床所关注，目前针对儿童FO的标准尚无明确规定，特别是在新生儿中，如何更好地定义FO，目前尚未达成共识。FO通常通过两种方法进行评估：第一，基于体重的方法，量化体重与基线变化的百分比；第二，累积液体平衡的方法，通过重症监护病房患儿每日液体摄入量和输出量计算。Selewski等^［13］在接受肾脏替代治疗的儿童患者队列中证实了两种方法的相关性。在多项儿童和成人的研究中，10%~20%的特定FO阈值已被确定为需要干预，并与不良结局相关，但尚不清楚新生儿开始进行干预的阈值。Rutledge等^［17］认为，新生儿临床情况不同，可能存在不同的阈值。由于尚无相关文献证据明确新生儿FO的诊断标准及阈值，本研究采用累积液体平衡的方法，以预后不良为结局绘制休克发生后24、48、72 h FO的ROC曲线，根据AUC选取对预后不良最具预测价值的48 h FO并计算出截断值，为新生儿脓毒性休克时FO提供临床参考阈值。

国外多项研究显示FO与不良结局相关^{［5, 6, 7, 8］}。国内一项关于先天性心脏病婴儿的研究表明，FO与发生AKI及不良结局相关^［18］。本研究探讨了新生儿脓毒性休克48 h的FO阈值，以此阈值进行研究的结果也显示脓毒性休克新生儿FO与PPHN、严重颅内出血、PVL、AKI、严重脑损伤、MODS、DIC、28 d内全因死亡等不良结局相关。

对于危重症患儿，尽管一定程度的液体积累在早期复苏中可以短暂改善血流动力学，但一旦累积液体过载可引起血管床和细胞外基质的结构发生变化，造成组织间隙水肿。国内有研究显示严重脓毒症、休克和小儿死亡危险评分Ⅲ高为脓毒症患儿发生毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）的独立危险因素^［19］。严重感染导致血管内皮损伤，内皮通透性增高，导致大量液体渗漏至组织间隙，此时液体过载可进一步加重CLS及相关并发症。因此，任何液体管理均需斟酌液体治疗的真正需求。本文为回顾性研究，数据收集中未能统计到CLS数据，存在不足。O'Connor等^［20］认为液体治疗具有严重潜在不良反应。危重症护理也应定期评估、管理和预防液体过载，清除液体时亦需进行持续监测。目前尚无前瞻性证据指导临床液体管理，液体治疗仍应根据患儿需求进行。

国内外尚缺少关于新生儿脓毒性休克FO影响因素的研究，本研究结果中与FO独立相关的危险因素为出生体重、pH、bSSS。肾脏通过调节前后负荷、pH稳态和渗透压参与维持心肺功能，FO导致间质性水肿时可引起肾功能损害，从而导致pH及相应脏器功能变化；休克液体复苏时心肌缺血再灌注，血管内皮细胞损伤及合成释放血管活性物质功能障碍均可导致血管通透性增加，最终导致心肌功能障碍^［21］。Hassinger等^［22］儿童心脏外科术后与FO的研究结果显示，存在FO的患儿正性肌力药评分往往更高，并且可能在术后使用更大剂量的正性肌力药物。本研究中bSSS也是基于心功能和VIS计算。因本研究样本量小，尚不能确定出生体重对FO的影响机制。

综上所述，脓毒性休克新生儿FO超过43.3%可引起预后不良，与其相关的危险因素为出生体重低、pH低、bSSS高。由于本研究为单中心回顾性研究，样本量不大，存在数据丢失和信息偏差的风险，有一定局限性，尚需多中心大样本研究评估FO的阈值及影响因素，进而早期干预以改善不良预后结局的发生。

引用本文

引用本文: 马冬菊, 钟隽镌, 林颖仪, 等.  新生儿脓毒性休克液体超负荷阈值及其影响因素分析 [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）, 2022, 37(6) : 499-504. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2022.06.004.

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