近年全球疾病负担（GBD）系统分析显示，肿瘤、心血管疾病等慢性疾病的年龄标准化死亡率已迎来拐点，但是CKD死亡率却持续攀升，疾病负担沉重[1]。数据表明，我国慢性肾脏病（CKD）患病率达10.8%，患者人数超过一亿[2]。糖尿病已经成为导致CKD的重要原因。约40%的T2D患者会进展为CKD[3]。
T2D相关CKD起病隐匿，肾功能逐渐恶化，部分患者最终需进行透析维持生命，但更多患者没能进入透析即由于各种原因死亡，心血管事件是患者死亡的主要原因。作为全球首个获批用于T2D相关CKD的全新非甾体、高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮，于2022年6月29日在我国正式获批，用于治疗T2D相关CKD成人患者。
随着非奈利酮在国内药品可及，全国多位专家已开出非奈利酮肾病领域的首张处方，助力更多的患者早日改善肾心不良结局。借此机会，医学界特别荣幸邀请到国内两位权威专家，共同对话疾病治疗领域新进展、治疗策略新升级，以及非奈利酮处方落地所带来的临床价值和实践指导。
随着全国多地医院的首张非奈利酮处方开出，为我国广大T2D相关CKD患者点亮新希望，开启治疗全新时代，专家们对此也是充满期待。
在临床上，MRA分为甾体和非甾体两类，二者虽只有一字之差，但在分子、作用机制和药理特性等方面却存在重要差异（图1）。非奈利酮是基于二氢吡啶结构研发的非甾体类MRA，相比传统甾体类MRA如螺内酯，具有更强的亲和力，拮抗效力更强，抗炎抗纤维化效果更优；非奈利酮具有更高的选择性，无性激素相关不良反应[5]。同时，非奈利酮在肾脏和心脏均匀分布，半衰期较短，且无活性代谢产物，高钾血症发生风险更低。
图1 螺内酯、依普利酮与非奈利酮三者之间的比较
非奈利酮作为全球首个获批用于T2DM相关CKD的创新非甾体MRA，具有明确的肾心获益循证证据，且由于其创新的结构，具有强效、高选择性、高钾血症发生风险更低等特点，在真实世界中的临床应用备受期待。
非奈利酮受到外界的多方关注，与其在多项大型试验中表现出临床优越性是密不可分的。其中FIDELITY研究是迄今为止CKD伴T2D领域内规模最大的Ⅲ期临床研究，旨在评估在标准治疗基础上，非奈利酮对于不同严重程度的CKD伴T2D患者，在降低心血管事件发生、延缓CKD进展方面的疗效及安全性[6]。
研究共纳入来自48个国家13171例轻至中度CKD伴T2D患者，其中亚洲患者2894例。在标准治疗的基础上，患者按照1:1的比例随机接受非奈利酮10/20mg（n=6519）或安慰剂（n=6507）治疗，中位随访时间为3年。
从研究结果上来看，在最大化RAS抑制剂治疗基础上，且患者已实现血压血糖达标的情况下，非奈利酮仍可显著降低肾脏复合终点风险达23%，显著降低心血管复合终点风险达14%（图2）。另外，在非奈利酮治疗4个月后，患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平较安慰剂组显著降低32%，且作用持续。安全性方面，非奈利酮组不良事件发生率与安慰剂组相比无明显差异，对血糖、性腺无影响，因高血钾永久停药比例仅有1.7%。
图2 非奈利酮对肾脏复合终点及心血管复合终点的显著改善
FIDELITY研究是对非奈利酮两项III期临床研究——FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的大型汇总分析，入选的患者涵盖了轻度至重度不同严重程度（CKD分期1-4期，UACR分期2-3期）的T2D相关CKD患者，在真实世界中也极具临床代表性，其结果证明非奈利酮为不同严重程度的T2D相关CKD患者均显示出一致性心肾保护作用。
其中，明确指出临床使用要点：
陈 楠
上海交通大学二级教授
上海交通大学医学院肾脏病研究所所长
上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授
肾内科主任医师、博士生导师
中国医药教育学会肾脏病学分会主任委员
上海市医师协会肾脏病分会会长
上海市罕见病分会副主任委员
郝传明
教授，主任医师，博士导师 复旦大学附属华山医院肾内科主任 复旦大学肾脏病研究所常务副所长 中国生理学会肾脏生理分会主任委员 中华肾脏病学会常务委员 中国医师协会肾脏内科分会常务理事、副干事长 上海医师协会肾病分会副会长 上海医学会内科分会副主任委员
参考文献：
[1]Collaborators G B D, Roth G A, Abate D, et al. Erratum: Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 (The Lancet (2018) 392 (10159)(1736–1788)(S0140673618322037)(10.1016/S0140-6736 (18) 32203-7))[J]. The Lancet, 2018, 392(10160): 2170.
[2]Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey [published correction appears in Lancet. 2012 Aug 18;380(9842):650]. Lancet. 2012;379(9818):815-822.
[3]Alicic R Z, Rooney M T, Tuttle K R. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities[J]. Clinical journal of the American Society of Nephrology, 2017, 12(12): 2032-2045.
[4]Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine[J]. European heart journal, 2021, 42(2): 152-161.
[5]翟葳葳,余巧玲,刘平,邱博,吴惠珍.非奈利酮在2型糖尿病合并慢性肾病治疗中的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2022,27(09):1067-1074.
[6]Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis[J]. European heart journal, 2022, 43(6): 474-484.
[7]Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. 2022ASN.Poster: SA-PO273.
[8]Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022,102(5S):S1-S127.
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