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前言：在十几年前，肺癌治疗的最主要手段就是手术、化疗与放疗三种，但随着靶向治疗的异军突起，直接改写了晚期肺癌的治疗指南。现在晚期肺癌或肺癌术后需要辅助治疗的，如果EGFR检测阳性，首先给予的不是化疗，而是TKI靶向治疗，这也是当时精准治疗概念提出最重要的内容与标志。近年来，免疫治疗又成为了晚期肺癌治疗的一大利器，在合适病人中取得了非常理想的效果。但临床上不管靶向治疗或免疫治疗都存在许多并不规范或过度使用、超适应证使用的现象。今天我期望通过几个病例，结合相关指南或共识以及有关临床研究，来提醒广大病友，靶向治疗虽好，但也要避免过度使用。 肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，给人们带来了非常大的疾病负担。近10年来，随着人们对肺癌分子生物学的了解日渐深入和靶向药物的开发日趋成熟，靶向治疗已经全面改变了晚期肺癌的治疗格局。表皮生长因子受体（EGFR）突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因之一，靶向药物EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗，不断提升患者的生存获益。 （一）一代TKI 我们先来看一代TKI的研究，2011年，在奥希替尼不可及的情况下，日本研究者开展了这项开放标签的 III 期试验（WJOG6410L，IMPACT），评估吉非替尼在EGFR敏感突变 NSCLC 患者中的临床疗效。
研究内容： IMPACT研究是一项随机、开放标签的 III 期研究，旨在评估吉非替尼与顺铂/长春瑞滨作为术后辅助治疗对完全性切除、病理分期Ⅱ-Ⅲ期、并携带EGFR敏感突变（19del 或 L858R）的NSCLC患者的有效性和安全性。纳入患者被随机分配接受吉非替尼（250 mg，qd）持续24个月或顺铂（80 mg/m2，d1）联合长春瑞滨（25 mg/m2，d1、8）， 每 3 周一次，共四个周期。未复发的患者不允许进行后续药物治疗或术后放疗。 研究结果：  OS  亚组分析 （二）三代TKI 再针三代TKI的王牌奥悉替尼，我们来看FLAURA研究，这是一项随机对照、双盲的III期研究，旨在评估奥希替尼对比一代EGFR-TKI在既往未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。其结果显示，奥希替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗中的疗效[包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）及中枢神经系统（CNS） PFS]显著优于一代EGFR-TKI，为患者的治疗提供了更优选择。  （三）多发磨玻璃结节 再来看多发磨玻璃结节的靶向治疗，相关的研究，这部分内容来源于公众号《郑正有词》的微信文章：
研究来自广州医科大学附属第一医院何建行/梁文华教授团队，探讨采用术后靶向治疗药物消除残余磨玻璃结节的可行性。相关成果于2021年2月发表于Nature（自然）旗下的<信号转导和靶向治疗（Singal Transduction and Targeted Therapy）>。 研究筛选2014年-2018年在广州医科大学附属第一医院胸外科接受外科手术的多发磨玻璃结节患者，所有患者手术后依然可以在CT上发现残存磨玻璃结节（不足3cm），残余磨玻璃结节经过肺结节专科团队评估符合恶性特征。所有已经切除的病灶，均接受基因检测并携带EGFR基因突变。最终，入组符合条件的研究对象143名，其中66名术后给与术后针对EGFR的靶向治疗（EGFR-TKI），其余77名则未给与靶向治疗。 研究分析的，就是术后EGFR-TKI治疗对残存磨玻璃结节的效果。结果发现：在治疗组中：经过EGFR-TKI治疗，有22名患者出现肺结节退缩，退缩率为33.3%；而在对照组，在没有EGFR-TKI的治疗前提下，仅有7名患者出现肺结节退缩，其退缩率仅为9.1%。研究者基于每个患者的治疗反应，基于其基本临床因素开展深入分析，发现具备以下情况的患者，采用靶向治疗效果更好，即残存结节更多更大，或原发肿瘤分期更晚。如果基于其影像学特征开展深入分析，发现具备以下特征的磨玻璃结节，采用靶向治疗效果更好，即残存结节混杂实性成分、残存结节更大。在整组患者在随访过程中，有部分患者因为多发结节接收了二次的手术治疗。比较发现，实验组的二次手术机率要显著低于对照组（3% vs 18.2%），提示术后靶向治疗可以通过缩小残存磨玻璃结节，有效降低二次手术的机率。基于研究结果，郑博士认为在具备以下条件的多发磨玻璃结节患者，其开展靶向治疗获益较大，因此可以开展意向性的术后辅助靶向治疗：其一、主病灶检出EGFR突变；其二、残存磨玻璃结节要么多发（大于3枚，难以通过手术切除），要么较大（有1枚>8mm），要么存在混杂实性磨玻璃结节。 我个人其实在这一点上另有想法：从这研究的结果来看，真正的意思也是靶向治疗对于肿瘤较大、有较高风险、实性成分较多的才有更好的退缩效果。所以用于纯磨玻璃结节为主的，以不典型增生和原位癌、微浸润性腺癌为主要病理类型的多原发早期肺癌上显然获益就很小。此外，随访一定时间内的退缩，并不能代表肿瘤达到控制或治愈，只要打不死它，它就仍存在再次增大的风险，随着随访时间的延长，必会仍无法控制它。而对于本来风险低的病灶，不控制出没有不适，生长也缓慢，那让病灶临时有所退缩的意义在哪里？再都，对于二次手术率低，也有时间限制方面的问题，延长随访时间，是不是也不需要手术？如果延长到5年、10年、20年仍不要手术，那才是真的有用。如果持久有用，那不是肺癌能像高血压、糖尿病一样可控制的疾病了？这显然还早着呢！ （四）指南说法： 先来看肺癌诊疗指南有关多原发癌的建议：
指南说多原发癌的分期是针对每一个病灶进行TNM分期。也就是说，当为多原发癌时，疾病的分期是按每个病灶自己分的，显然都可以是1A期的。 再看术后辅助治疗的建议：
指南说1A期患者术后定期随访。也就是说不需要术后辅助治疗的呀！
针对EGFR阳性的病人，指南说1A期肿瘤完全切除术后，不推荐进行辅助化疗。1B期可考虑应用奥悉替尼辅助治疗，2A\2B期完全切除术后推荐TKI治疗，包括奥悉替尼、吉非替尼、或埃克替尼。 （五）过度靶向治疗病例举例 门诊与网络问诊中非常普遍，这里只举2个典型的你例子： 病例一：
一个1A2期的早期肺癌病人，只有10%的高危亚型，没有高危因素，按指南妥妥是早期，不需要术后辅助治疗的。但主管医生建议服用靶向药的理由是“巩固手术效果”！不知道这基于哪个研究的结论才开创这种用法的？ 病例二：
典型的多原发癌，右侧一个病灶为浸润性腺癌1A3期，但没有高危亚型，也无高危因素；一个病灶为微浸润性腺癌，才0.4厘米大。左侧仍有未手术的磨玻璃结节，考虑也是肿瘤范畴的，从密度来看，大概率至少是微浸润性腺癌，或者也可能是浸润性腺癌的。这个病例是个来门诊面诊的病例，手术的医院让其服用针对EGFR突变的三代TKI，但吃了后有严重的间质性肺炎，停药后使用激素治疗后逐渐好转，来我门诊是想问要不要继续吃回TKI药物。口述是说医生告诉她，服用靶向药是为了“控制未切除的其他磨玻璃病灶，从而免于手术”。我同样不知道这种用法的依据或研究的来源。我想如果是临床研究，应该免费提供药物，如果有适应证，可以医保报销，但病人是自费吃的，还产生了间质性肺炎的副作用。 （六）有关于靶向治疗的共识摘要 我们来看来源e药安全的有关早期与局部晚期EGFR突变阳性的患者的使用共识：
（七）什么情况下建议使用TKI之个人想法 当肺癌患者检出EGFR突变，靶向治疗能取得明显好于传统化疗的治疗效果，尤其是三代TKI，所以药是好药，我们不能否定，而且是要大力推荐的。但关键是靶向药并不是能治愈肿瘤的药，它效果再好，以奥悉替尼为例，也不过是达到了18.9个月的无进展生存期（PFS）而已。既然不是能长久控制病情，也不能治愈肺癌，那么如何发挥药物的最大作用而又减轻经济负担和副作用，如何选择合适的病人来服用就是最为关键的问题，我们不能无限扩大药物的使用适应证。指南推荐用的，当然可以用；指南没有推荐的，但若存在高转移复发风险的也可以在充分沟通情况下选择性使用；多原发肺癌，主病灶切除并EGFR阳性的，进入临床研究可以用。个人认为，以“巩固手术治疗效果”、“预防肿瘤复发转移”、“控制未切除的其他多原发病灶”这类的使用借口绝不应该推广普及，损害的不单是病人的经济利益，更可能带来药物副腹胀对机体的损害，而且靶向药物的应用才十几年的事，之前都是用在晚期肺人身上，长期的副作用没有办法评估。如果扩大到早期病人身上，几年、十几年甚至几十年后的影响，其实大家都不知道。当然还有一种情况也可以考虑使用靶向药，那就是：多原发肺癌有多处病灶均明显进展并有很大风险，手术又无法将有风险的病灶都切除，在临床危害上与晚期多发转移类似，此时的全身治疗考虑TKI个人认为无可厚非。因为包括手术的其他治疗措施也无法解除风险，而存在EGFR突变的话。所以个人认为靶向治疗应该使用的指征包括： |
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