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Brain-gut axis dysfunction in the pathogenesis of traumatic brain injury 颅脑创伤发病机制中的脑-肠轴功能障碍  原文地址 PMID: 34128471 DOI: 10.1172/JCI143777  颅脑创伤（traumatic brain injury, TBI）的治疗需要了解原发性神经损伤以及外周器官功能的继发性损伤，如胃肠道(gastrointestinal, GI)功能。脑-肠轴由双向通路组成，通过TBI诱导的神经炎症和神经退行性变影响肠道功能。由此引起的TBI诱导的自主神经功能障碍和全身炎症促进继发性GI事件，包括运动障碍和黏膜通透性增加。这导致微生物群组成的变化，并被驻留和招募的免疫细胞的激活所影响。微生物产物和免疫细胞介质反过来调节脑-肠活动。重要的是，继发性肠内炎症延长全身炎症，加重TBI诱导的神经病理和神经行为缺陷。脑-肠通讯在维持胃肠道内稳态方面的重要性突出表明它是一个可行的TBI治疗靶点。目前，针对自主神经障碍、微生物失调和/或全身炎症的治疗最有希望。 颅脑创伤（traumatic brain injury, TBI）是成年人死亡和残疾的一个主要原因，全世界每年发生5000多万例TBI。TBI的社会和经济负担使其成为公众关注的焦点，但由于对TBI的异质性和复杂性认识不足，几十年耗资巨大的研究只取得了有限的临床成功。据估计，目前美国有317 - 500万人患有慢性TBI相关残疾。TBI的管理包括急性损伤的治疗和继发性后遗症的预防和治疗，这是潜在的药物靶点。由于缺乏FDA批准的临床干预措施，迫切需要为TBI患者确定和开发新的治疗靶点。 TBI对胃肠道 (gastrointestinal, GI)有深远的影响。值得注意的是，TBI幸存者比年龄匹配的健康人群更容易出现消化系统疾病。脑-肠轴是一种双向通路，对中枢神经系统(central nervous system, CNS)和GI稳态至关重要，调节多种功能，包括内脏疼痛、肠屏障功能、肠道运动和神经行为。TBI诱发的应激反应会影响自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)对胃肠道功能的控制。TBI后系统免疫系统的激活可能在随后的胃肠道功能障碍中发挥重要作用，而TBI的影响可能会因心理困扰而进一步放大，而心理困扰已被证实会加剧胃肠道症状。肠道与大脑之间的交流同样重要，因为来自肠道腔腔的感觉信息在肠道的不同区域协调功能。肠道菌群的变化在神经退行性疾病中很常见，这促使人们对特定菌群及其微生物产物的作用进行机制研究。继发性胃肠功能障碍对慢性TBI患者的影响也得到了越来越多的认识，它会恶化长期的发病率和死亡率。 这篇文章回顾了临床和转化研究，定义了我们对脑-肠轴在TBI诱导的肠道效应中的作用的理解，并描述了目前我们的知识差距。有必要对肠道的变化如何影响急性到慢性TBI的进展进行综合评估。因此，在考虑到它们的治疗潜力的情况下，本文讨论了提出的辅助脑-肠通信的机制。 TBI被定义为头部或身体受到的打击导致正常大脑功能的中断。TBI的主要原因包括跌倒、机动车事故、暴力事件、运动相关的伤害和爆炸。根据格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale)， TBI分为轻度、中度和重度。该量表对睁眼、语言和运动反应进行评分，得出3 - 15分的临床评分(轻度:13-15分;中度:9 - 12;严重:3-8)。据估计，大多数确诊的TBI是轻微的，约占病例的70%。即使是轻微的创伤性脑损伤，也常常导致慢性疾病，对患者的健康和生活质量产生长期影响。TBI引起的运动和认知功能和社会行为的长期损伤、情绪障碍的发展、异常睡眠模式和性格变化导致生活质量下降和总体预期寿命下降，估计全球卫生保健费用负担每年超过4000亿美元。严重TBI是神经退行性变、痴呆、中风和癫痫的主要危险因素，与一般人群相比，与长期死亡率增加有关。这些神经退行性风险也会发生在较轻的创伤性脑损伤中，特别是在重复性损伤(如脑震荡)之后。因此，TBI不是单一的静态损伤事件，而应被视为具有严重长期后果的慢性进行性疾病。 TBI的神经后果取决于损伤的严重程度、位置、频率、性别、年龄、基因和个体共病。因此，TBI损伤的异质性既反映了损伤本身造成的直接机械损伤(原发性损伤)，也反映了随后发生的延迟分子级联(继发性损伤)(图1)。原发损伤的特征是脑组织的移位和机械损伤，包括挫伤、血管损伤、出血、脑血流和血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)通透性的改变以及代谢中断。随之而来的继发性损伤涉及复杂的、多因子的生化过程，在原发性机械损伤后几分钟内开始，并持续数天、数月甚至数年，导致并加剧神经炎症、神经退行性变和神经功能缺损。继发性损伤过程包括细胞内离子(Ca2+， Na+， K+)的持续流动和兴奋性毒性神经递质(如谷氨酸)的释放。此外，受损细胞释放的细胞质和核蛋白作为损伤相关分子模式(DAMPs)，是中枢和全身免疫反应的有效刺激物。BBB的破坏使外周免疫细胞(包括白细胞)渗入脑实质。这些浸润的免疫细胞分泌趋化因子和细胞因子，动员和激活驻留的胶质细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，并使外周免疫细胞的浸润持续下去。
在TBI后的急性期，激活小胶质细胞和反应性星形胶质细胞增生最初是有益的，支持细胞碎片的吞噬，促进组织修复和重塑。然而，这种神经炎症反应的持续是有害的。持续的神经炎症导致进一步的组织损伤和神经退行性变，从而损害或潜在恶化TBI的神经恢复。小胶质细胞的慢性激活导致促炎分子的持续产生和释放，包括活性氧(reactive oxygen species, ROS)和细胞因子。持续的反应性星形胶质细胞增生发展到形成胶质疤痕，抑制轴突再生，导致轴突端球功能障碍，损害功能恢复。星形胶质细胞的慢性增生症还通过基质金属蛋白酶的过度生产和释放导致BBB的破坏。TBI患者的这些慢性继发性损伤过程可能延长了临床干预的治疗窗口。持续的继发性损伤过程也可能导致共病的发生。TBI相关的共病和/或继发的外周病变反过来会加剧这些继发性损伤过程，恶化TBI相关的长期预后。建立TBI实验模型的目的是研究原发性和继发性损伤后遗症的机制(表1-2及参考文献22 - 27)
TBI对包括胃肠道在内的其他器官系统也有重要影响，从而影响发病率和死亡率。少数研究报道，TBI后 GI症状的患者研究主要集中在住院并发症，包括食物不耐受和胃肠道运动障碍，这些并发症影响康复所必需的营养和药物吸收过程(图2)。约50%的重型TBI患者会出现进食不耐受，特别是在损伤后的第一周，这与损伤严重程度相关。虽然重症监护病房(intensive care units, ICU)的TBI患者腹泻的发生率在10.5% - 74%之间，并与住院时间呈正相关，但腹泻可能不是TBI的特定结果，因为在接受肠内营养的危重患者中发生率较高。TBI患者经历的其他胃肠道相关结果包括胃轻瘫和食管下段功能受损，这也会导致食物不耐受。与临床结果一致，TBI的实验模型显示损伤后1 ~ 7天内肠平滑肌收缩力下降，胃肠道转运延迟。胃肠道运动的分级神经控制，特别是上消化道运动，涉及到ANS和肠神经系统(enteric nervous system, ENS)的调节。这两个系统都受到TBI的负面影响，并可能导致住院TBI患者的早期胃肠运动障碍。 黏膜屏障功能障碍常被认为是TBI的主要结果，可导致长期后遗症(图2)。有效的屏障需要完整的上皮细胞层，由细胞间连接蛋白复合物连接，该蛋白复合物由紧密连接、粘附连接和桥粒组成，允许管腔内容物选择性通过。屏障内稳态的调节需要上皮细胞、免疫细胞和肠内胶质细胞之间复杂的相互作用。粘液也是屏障的一个组成部分，因为它与肠道上皮细胞的密切联系提供了一个物理屏障，以限制与致病性微生物群或其他有害物质的直接接触。TBI后黏膜屏障功能的临床资料较少，且仅限于ICU患者。使用乳果糖/甘露醇吸收比来评估TBI患者的肠道通透性，在损伤后4天观察到屏障功能受损，而不是更早，并与疾病严重程度和长期预后相关。来自实验啮齿类动物模型的数据显示，TBI导致黏膜通透性增加，并伴随着微观变化，这些变化在一定程度上取决于实验模型、物种和初始损伤后的时间。在大鼠中，屏障功能受损与损伤后数小时内的显微变化相关，包括水肿、绒毛缩短、上皮脱落和炎症浸润。在TBI小鼠模型中，在损伤后6小时、3和7天观察到回肠通透性增强，并与绒毛缩短有关。其他研究报告在TBI后24小时或28天空肠通透性或形态没有变化，这表明TBI在肠长度上的作用可能存在差异。
关于TBI对结肠功能影响的信息较少。此外，肠道功能的早期变化在多大程度上促进了急性到慢性TBI的进展尚不清楚。TBI对损伤后6小时结肠黏膜损伤及通透性无影响。相反，在损伤后28天，其形态变化与结肠对炎症的反应一致。巧合的是，在TBI后28天，结肠中细胞旁通透性增强，而小肠中没有这种变化，这支持了肠道对TBI反应的时间和区域差异。这些慢性影响的重要性，特别是在肠道菌群集中的结肠中，通过观察发现，与健康的、年龄匹配的普通人群相比，外伤后存活超过一年的TBI患者死于败血症并发症的可能性是其12倍，死于消化系统疾病相关疾病的可能性是其2.5倍。因此，胃肠道可能在影响患者健康和生活质量的TBI长期后遗症中起着关键作用。 系统免疫功能障碍 TBI启动了一种与激活下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴和ANS交感神经分支相关的全身应激反应，分别导致糖皮质激素和儿茶酚胺的释放。损伤后14天，儿茶酚胺进入循环的释放量保持较高水平，且与损伤的严重程度成正比。虽然这种反应可以急性补偿TBI的影响，但长期的应激反应与许多有害影响相关，导致器官功能障碍，包括胃肠道运动障碍、高血压和心功能障碍等。 除了增加皮质激素和儿茶酚胺的释放外，TBI还会诱导全身免疫反应，进而发展为全身免疫反应综合征(systemic immune response syndrome, SIRS)，将炎症的免疫介质(细胞因子、趋化因子)释放到循环中。在轻度和重度TBI患者中，全身炎症可持续数月。在前瞻性队列研究中，与年龄匹配的健康对照组相比，TBI患者在受伤后一年内血清IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平升高。亚急性系统性细胞因子负荷评分确定了TBI后不良预后的风险个体，并可预测6个月和12个月的整体预后。与抗炎标志物IL-10相比，IL-6的促炎负担更高，被证明与整体TBI恢复相关。此外，急性期细胞因子负荷评分预测中-重度TBI患者的认知能力，如IL-1β、TNF-α、sIL-6R、RANTES和MIP-1β与认知能力呈负相关。因此，循环细胞因子和趋化因子与患者预后恶化之间存在显著相关性。一旦进入循环，这些免疫介质对其他外周器官系统产生有害影响。尽管与TBI和SIRS中诱导的细胞因子风暴不相同，但与大量细胞因子的突然释放相关的细胞因子释放综合征会导致外周器官功能障碍。 临床前研究表明，TBI可导致外周免疫功能的急性和慢性改变，特别是在TBI后急性向全身免疫的先天和适应性部分广泛的免疫抑制倾斜，然后在慢性恢复期转化为高炎症和功能障碍状态。值得注意的是，神经炎症也与系统免疫反应的激活有关。临床前研究表明，在实验性TBI诱导的小胶质细胞激活后，外周注射在急性和慢性时间点触发系统性免疫反应(如LPS、IL-1β)，并加剧TBI相关神经病理和神经预后。肠道炎症通过激活系统免疫反应促进神经炎症。循环激活的免疫细胞在应对肠道挑战时释放的促炎因子可增加血脑屏障的通透性，允许循环免疫细胞和介质进入大脑，激活小胶质细胞并触发神经炎症反应。此外，据报道TBI后大脑胆碱能系统出现缺陷，这可能进一步受到持续的系统免疫反应的影响。 自主神经和肠神经系统功能障碍 胃肠道受ANS的所有三个分支支配:副交感神经系统、交感神经系统和嵌入肠壁的固有ENS。这些系统的传入神经战略性地沿着肠道分布，包括黏膜表面，纤维投射到背根神经节(迷走神经)或终止于脊髓(脊髓)，传递高阈值和低阈值的机械和化学敏感信息。来自肠道的感觉信息也通过内脏传入传入传递，它与ANS相关，但与ANS不同。重要的是，内脏传入物可被肠道炎症致敏，并可能受到实验性TBI后第一周肠道TNF-α和IL-6水平升高的影响。中重度TBI患者损伤后14天ANS功能障碍的发生率为8%。自主神经异常在TBI的急性和长期病理中都起着至关重要的作用，并且与更糟糕的结果和更高的死亡率相关。 副交感神经迷走神经几乎支配从食道到结肠中部的整个肠道长度，在肠道不同区域之间的协调功能中起着关键作用。神经节前传出纤维起源于迷走神经的模糊核和背侧运动核，并不间断地传递到目标细胞上的突触，如位于外肌层(Auerbach’s神经丛)和黏膜下层(Meissner’s神经丛)的ENS神经丛中的神经节后神经元。尽管对副交感神经的刺激对分泌运动肠道功能有兴奋和抑制作用，迷走神经主要是由大约80%-90%传入纤维组成的感觉神经。从肠道传递到中枢神经系统的信息，对于调节反射活动，以响应与生理饮食相关的机械和化学刺激，以及肠道内肠内分泌细胞释放的神经肽至关重要。迷走神经也能对痛觉信号作出反应。TBI后，迷走神经传入为炎症介质、微生物群或微生物产物提供了通过脑-肠轴调节中枢神经系统功能的机制通路(图2)。 交感神经由大约50%的传入纤维组成。脊髓传入神经主要从胃肠道传递伤害性感受信息，并被肠道炎症和损伤激活。神经节前传出纤维首先在三个椎前神经节(腹腔、肠系膜上、下神经节)之一突触，神经节后肾上腺素能纤维突触在多种细胞上，包括ENS神经元、括约肌和血管。刺激交感神经在调节流向肠道的血液中起着至关重要的作用，通常会抑制胃肠道分泌运动功能。外伤后早期TBI增加交感神经活动，激发应激反应，导致交感神经风暴。过度的儿茶酚胺释放可能导致胃肠道运动障碍，包括胃轻瘫和食物不耐受。 副交感神经和交感神经系统都是紧张性活跃的，输入的不平衡会引发自主神经障碍，从而影响GI功能障碍。心率变异性(heart rate variability, HRV)是基线自主功能(tone)的无创决定因素。它被用来确定交感神经和迷走神经张力的平衡，作为瞬时心率和RR间隔变化总量的表达式，RR是正常QRS复合体之间的间隔。HRV的主要成分是反映基底迷走神经张力的高频(high frequency, HF)和与交感神经张力有关的低频(low frequency, LF)。这些频率的比值(LF/HF)被认为是ANS调节靶器官的临床指标。HRV降低，表明交感神经支配，在所有程度的TBI患者中均有报道。重要的是，在一项前瞻性随机临床试验中，早期应用普萘洛尔对TBI患者的自主功能障碍矫正是一个新兴的治疗靶点。心得安对继发性胃肠道后遗症的潜在有益作用尚未经过测试。 迷走神经通过兴奋性胆碱能反射在肠黏膜对损伤和炎症的反应中起关键作用。迷走神经抗炎途径是由肠道炎症启动的，涉及到ENS在肠道或脾脏中靠近巨噬细胞的迷走神经传出激活。在肠道中，ENS释放的乙酰胆碱与巨噬细胞上的胆碱能烟碱乙酰胆碱α7受体结合，导致促炎细胞因子释放受到抑制。迷走神经切除小鼠表现出损伤和炎症的恶化，表现出对肠道损伤的应激性迷走神经激活。TBI诱导的继发性损伤(包括血脑屏障通透性、全身炎症和小胶质细胞激活)在α7受体敲除小鼠中加重。在同一项研究中，全身注射促炎细胞因子IL-1β和TNF-α加重了血脑屏障的通透性，从而将外周炎症与TBI结果联系起来。迷走神经刺激可以减少临床前TBI模型的全身炎症，目前正在对轻度TBI和创伤后应激障碍患者进行临床测试。因此，通过直接电刺激或使用迷走神经仿生剂、可逆性胆碱酯酶抑制剂或靶向毒碱/烟碱乙酰胆碱受体或β-肾上腺素能受体的药理学调节，恢复迷走神经张力以改善TBI诱导的自主神经障碍是一个可行的治疗靶点。 ENS是“肠道中的小大脑”，它独立地整合了来自肠腔的内部输入和来自副交感神经和交感神经的外部信号。外源性神经纤维几乎不能直接接触肠道内的单个分泌运动细胞，因此ENS起着“看门人”的作用。ENS中感觉神经元、中间神经元和运动神经元之间的突触连接协调输入，提供适合肠道每个区域的效应功能。中枢神经系统和ENS之间的双向交流是脑-肠轴的基础，而ANS是这种相互作用的中心。中枢神经系统和神经系统拥有类似的丰富的神经递质库，如乙酰胆碱和去甲肾上腺素，这与TBI后的急性和慢性功能障碍有关。去甲肾上腺素是交感神经系统的节后神经递质，可抑制ENS神经元释放乙酰胆碱。乙酰胆碱是副交感神经和交感神经系统神经节前神经元的主要神经递质，在控制包括学习、记忆和注意力在内的认知功能中起着重要作用。这是一个可行的治疗靶点，因为在TBI患者和与胆碱能神经传递丧失相关的认知行为受损的临床前模型中都观察到中枢神经系统胆碱能活性降低。 ENS的主要成分是肠胶质细胞(enteric glial cells, EGCs)，其数量至少是神经元的4:1。EGCs与中枢神经系统中的星形胶质细胞相似，在形态和表达上都有常见的标记，如S100B、前体蛋白SOX10和激活标记胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)。EGCs也有独特的标记，如蛋白脂蛋白1，缺乏星形胶质细胞标记醛脱氢酶1家族成员L1。标记的表达随着它们在胃肠道中的位置而变化，并且它们对环境线索有强烈的反应，例如EGCs在肠道中仍然是胶质细胞，但在特定的体外条件下，可以重新衍生为ENS神经元，并在移植到中枢神经系统时发挥星形胶质细胞的功能。EGCs在胃肠道中占据两个有点分散的区域，一个在肌肠丛内，一个在上皮下。肌肠EGCs的作用已不仅仅是为神经元提供支持，EGCs衍生产物在神经传递中发挥了积极作用。黏膜EGC种群的位置影响神经-上皮相互作用，而s -亚硝基谷胱甘肽的黏膜EGC产生直接影响上皮通透性。有趣的是，迷走神经刺激激活EGCs上的α7-尼古丁受体，改善严重损伤后肠屏障的完整性。 在实验模型中，TBI诱导星形胶质细胞增生，为损伤区域内的细胞提供物理支持，同时也是促进组织重塑和神经发生的营养因子和免疫介质的来源。虽然星形胶质细胞增生有利于修复局部损伤和血脑屏障的破坏，但慢性反应性与TBI诱导的神经炎症相关，导致患者神经恢复受损导致持续缺陷。就像中枢神经系统中的星形胶质细胞一样，EGCs可以有有益的和有害的影响。胶质细胞源性神经营养因子(glial cell–derived neurotrophic factor, GDNF)是维持肠内神经元的必要条件，GDNF的上调具有抗炎作用，支持炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者的上皮细胞增殖和翻转，以及保存黏膜完整性。相反，TGF-β1的产生抑制细胞增殖，从而损害损伤后屏障功能的恢复。在溃疡性结肠炎中，S100B的上调和激活EGCs数量的增加有助于一氧化氮水平的升高，从而驱动肠道分泌运动功能的慢性改变。损伤后24小时，TBI暂时性地减少了结肠中激活的胶质细胞，但小肠中没有，损伤后28天，激活的黏膜EGCs数量增加(图2和参考文献49)。尽管中枢神经系统和神经系统之间存在解剖学上的联系，但中枢神经系统星形胶质细胞和神经系统胶质细胞之间的任何交流的性质和程度都是未知的。也不清楚星形胶质细胞是否优先影响肌肠或黏膜EGCs。由于炎症改变了肠道中EGCs的数量和活性，TBI诱导的GI胶质细胞增生可能是由局部事件介导的；然而，TBI诱导的EGCs增殖和激活发生在结肠通透性增加的情况下，但没有明显的炎症。因此，TBI在肠道中诱导了一种区域特异性的反应性胶质细胞增生，这可能是局部神经保护反应的一部分，对受损的粘膜屏障功能，也可能导致肠道的长期继发性后遗症。 脑-肠轴的肠道菌群 胃肠道，特别是结肠，含有最集中的微生物群，主要是细菌，但也有病毒，真菌和酵母的多样化混合物。人类肠道菌群包含大约1000种细菌，主要由4门：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门，构成健康成人体内95%以上的驻留菌。作为脑-肠双向轴的一部分，微生物群通过神经、血管甚至淋巴通路影响中枢神经系统。主要的感觉迷走神经是一个直接、快速的途径，通过它肠道菌群可以影响大脑功能。在肠道中，微生物产物与肠道粘膜中迷走神经传入束上的受体结合，提供有关微生物组的组成变化和致病性的信息。中枢神经系统输入影响ENS活性，通过调节肠道蠕动、转运、屏障完整性和进入管腔的影响微生物基因表达和功能的因子的分泌，从而影响肠道微生物组的组成和多样性。肠道微生物组组成的改变有利于致病菌而不是共生菌，对中枢神经系统和胃肠道都有有害的影响。运动异常诱发了微生物群的变化，在生物异常和运动异常之间建立了一个正反馈循环，对临床结果的不利影响在慢性胃肠道炎症病理如IBD中很明显。 肠道是人体最大的免疫器官，含有大量的常驻免疫细胞，包括先天淋巴样细胞、巨噬细胞和树突状细胞，这些细胞和肠细胞一起，在检测微生物群变化时提供了第一道防线。这些细胞产生细胞因子和趋化因子来招募和激活额外的免疫细胞，作为先天和适应性免疫反应的一部分。肠道中的免疫系统在维持宿主和共生细菌之间的共生关系中起着重要作用。共生微生物代谢物，如甲烷和短链脂肪酸，以及次级代谢物，如色胺和胆汁酸代谢物，调节胃肠道功能。TBI显著改变了肠道微生物组(表3)，减少共生菌，增加致病菌的存在，从而促进疾病进展。TBI诱导的细胞旁通透性可能促进了破坏正常脑-肠通讯的致病产物的易位(图2)。在最初的脑外伤后，生物异常可能会在患者中持续数年，严重损伤的TBI患者生物多样性的减少预示着生存。微生物群对饮食的变化非常敏感。由于TBI患者在ICU经常需要营养支持，这些重伤患者可能会由于食物不耐受和运动障碍而发生微生物群的急性变化。长期随访研究表明，TBI患者可能继续表现出饮食行为的改变，包括厌食症和暴饮暴食，总体而言，肥胖的风险更大。有证据表明，与瘦体重和肥胖体重相关的微生物群组成和微生物代谢物之间存在因果关系。因此，原发性TBI损伤期间诱发的生物失调与继发性损伤期间的多因素过程相复合，所有这些都可能因营养或食物心理的变化而进一步加剧。
在TBI的临床前研究中，种和属水平的急性变化，以及α-多样性的变化(变形菌门数量增加，厚壁菌门数量减少)与TBI的严重程度显著相关。人们对肠道菌群组成变化对神经炎症、神经发育、认知、情感和行为的影响有着浓厚的兴趣。实验性TBI诱导的肠道损伤的早期表现是细菌来源的内毒素易位，这可能促进全身炎症，导致中枢神经系统神经炎症和神经退行性变。事实上，实验性TBI后全身给药LPS会加剧神经炎症，导致更明显的TBI诱导的认知能力下降。值得注意的是，在使用抗生素鸡尾酒的实验性TBI后，肠道菌群的减少改善了TBI诱导的神经结局，改善了基于恐惧的线索学习，减少了病变体积。此外，饮食中的短链脂肪酸被迅速吸收，对小胶质细胞有抗炎作用，并促进缺血性脑损伤后的神经恢复。 因此，TBI患者早期运动能力的改变很可能伴随着菌群的改变。反过来，生物失调直接或间接地导致TBI诱导的结果，包括屏障完整性的丧失、局部和全身免疫反应的慢性激活和运动障碍。这些影响增加了败血症的易感性，损害认知功能，恶化神经病理和神经炎症，并增加神经退行性疾病的风险。然而，临床前研究表明，TBI前抗生素诱导的肠道菌群耗竭会加重预后，这意味着TBI中特定菌群或微生物产品具有保护作用。研究表明，使用嗜酸乳杆菌或丁酸梭菌预处理可减弱TBI诱导的神经效应、神经炎症和神经病理，从而支持对TBI中菌群进行控制的益处。肠道菌群在TBI中的治疗潜力是最近几篇综述的重点(参考文献177–179)。 继发性GI挑战与TBI预后 胃肠道感染和炎症会激活局部和全身的免疫反应，并由于持续的屏障功能障碍和肠道炎症而成为慢性免疫反应。为了揭示继发性挑战对中枢神经系统功能的影响，特别是在TBI患者中，人们对脑-肠轴的关注越来越高。有趣的是，在临床前模型中，轻至中度TBI并不改变宿主对肠道致病性细菌感染的免疫应答的有效性或效率，也没有加重急性结肠炎后损伤的严重程度或延迟粘膜修复。然而，实验性TBI后的肠道挑战显著影响了肠道到大脑的交流。一种拟议的情况是，循环微生物产物和促炎细胞因子从激活的肠道和系统免疫细胞中释放，以应对感染，增加血脑屏障的通透性。这反过来又能促进循环免疫细胞和介质进入中枢神经系统，激活小胶质细胞并触发神经炎症。然而，严重的TBI患者表现出被抑制的宿主免疫反应，因此通常非致病性的大肠杆菌菌株可以引发感染。这种在TBI后减弱的细胞介导免疫反应可能是导致长期TBI患者感染高发的原因。 肠道病原体诱导的炎症与患者认知功能障碍的发展和神经退行性疾病风险的增加有关。大肠杆菌感染导致啮齿动物在肠道感染后的7天内工作记忆和基于恐惧的保留记忆缺失。因此，临床前数据支持IBD患者报告的临床肠道炎症和神经退行性疾病之间的联系，IBD患者发生痴呆的风险是前者的两倍。同样，伴有持续性创伤后神经炎症和进行性神经退行性变的TBI患者患痴呆的风险增加。最近的研究表明，遭受急性结肠炎症的脑损伤小鼠表现出在炎症发生时开始的神经行为缺陷，并在整个恢复期持续存在。事实上，结肠炎症显著加剧了TBI诱导的精细运动协调、陈述性记忆、空间学习和记忆以及社会行为方面的慢性缺陷。重要的是，在轻中度至重度TBI中，这些炎症诱导的变化的大小和严重程度是相似的。有和没有肠道炎症的脑损伤小鼠海马的网络水平基因分析强烈暗示了与疾病和神经炎症相关的基因，以及与神经元结构、可塑性、传递和连接相关的基因下调。 这些脑-肠病理相互作用的机制可能与全身性炎症对TBI神经病理和ANS活性的影响有关，而这些影响是由肠道炎症对TBI诱导的自主神经障碍的影响所加剧的。实验性TBI在中度至重度TBI中导致HRV急性和短暂升高，但随后的肠道炎症导致交感神经张力持续主导，而不管TBI的严重程度如何。这种自治障碍可能是由受损的大脑和肠道同时输入引起的，并由全身炎症和其他未知机制维持，损害了解决TBI相关神经结果所需的条件。这些临床前发现与有关疾病行为的文献一致，即由全身炎症引起的脑能量代谢和神经炎症的改变会导致认知功能和影响的改变。TBI患者肠内改变后神经退行性和神经精神疾病的风险增加还有待确定。  在对沿脑-肠轴双向通信的理解方面已经取得了实质性进展，该双向通信有助于TBI后各器官病理反应的发展和进展。脑-肠轴神经和系统通路的功能障碍—包括脑损伤和炎症、ANS的变化、交感神经应激和免疫细胞功能—以及通过肠道菌群的间接沟通是驱动慢性TBI相关病理的机制链接(图3)。对这种脑-肠功能障碍的认识将有助于更好地了解其他器官系统如何促进慢性TBI的进展和恢复，这对于理解TBI的全部病因是至关重要的。此外，脑肠通讯的靶向机制可以促进新的TBI治疗干预的发展。正在开发的用于临床转译的新兴治疗策略包括那些通过迷走神经刺激靶向全身炎症和胆碱能抗炎途径的治疗策略，那些纠正自治障碍的治疗策略，以及那些调节肠道微生物群和微生物代谢产物的治疗策略。考虑到TBI幸存者更有可能死于消化系统疾病相关的疾病，继发性肠道挑战或损伤导致TBI长期后遗症的机制是未来研究的一个重要领域，在处理患者护理时应考虑到这一点。
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