近400万人分析：这些疾病存在“隐藏”联系！临床试验设计、指南制定或需改变

▎药明康德内容团队编辑

多病共存通常指两种或两种以上慢性病共存的状态。在全球老龄化背景下，慢性病患者基数明显增加，多病共存的情况也将愈发普遍。需要指出的是，多病共存带来的治疗负担较单一慢性病更加严重。相较于单一慢性病患者，多病共存患者需要拜访多个领域的医生，进行多项检查、多项治疗和护理。因此，多病共存患者的治疗负担已经越来越引起各界的重视。

近日，《柳叶刀》子刊The Lancet Digital Health发表重磅分析研究。基于英国近400万患者的诊疗数据，这项研究评估了不同年龄、性别、种族人群的多病、共病模式差异，并揭示了不同疾病之间的“隐藏”关系。分析数据对临床实践、临床试验设计、药物开发和共病机制的研究具有重要意义。

论文强调，考虑到当前多病共存患者的比例正在不断升高，未来临床试验设计以及疾病诊疗指南的制定有必要及时作出改变。目前的单病种诊疗指南的治疗推荐依据主要来自临床试验结果的更新，而这些临床试验在招募过程可能会排除伴有合并症的相应疾病患者，因此在临床实践中，部分指南可能会为伴有合并症的患者带来相互矛盾、不切实际的诊疗建议。

截图来源：The Lancet Digital Health

为了探索共存疾病之间的潜在共同机制，既往多项大规模研究利用网络分析的方法评估了不同疾病之间的联系。然而，其中部分研究仅使用了来自医院的数据，一些主要在初级卫生保健中心诊断和治疗的常见疾病（如高血压、轻至中度抑郁症、软组织疾病等）因此可能被忽视。此外，其中大多数研究均排除了儿童和年轻患者，而目前已有证据表明年轻人群也可能受到多病共存影响，且这部分人群多病共存的模式很可能与老年人群不同。

当前这项研究基于英国初级卫生保健中心以及医院的患者诊疗数据，分析了大规模代表性人群中常见的疾病组合以及这些不同疾病之间的非随机关联。研究中纳入分析的疾病症状类型共有308种。

总体而言，2010年4月1日至2015年3月31日期间，研究人员共收集到3872451例（女性占50.5%）多病共存患者的诊疗数据。分析发现，随着年龄的增长个体确诊疾病的数量也在增加，但是男性与女性之间确诊相同数量疾病的发展速度存在不同特征。

具体而言：1~9岁男孩有47.8%至少伴有2种疾病；而相同年龄段女孩有40.3%至少伴有2种疾病；但是到了≥10岁年龄组，至少伴有2种疾病的女性比例要高于男性，分别为80.5%和70.8%；≥80岁年龄组中，至少伴有2种疾病的女性比例也同样要高于男性，分别为99%和98%。

抑郁症共病特征

进一步的分析显示，抑郁症经常与焦虑、偏头痛、肥胖症、哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、耳聋、软组织疾病、胃肠道疾病合并发生。基于不同年龄段的亚组分析显示：

• 20~29岁的抑郁症患者也经常合并痤疮（这类患者在抑郁症患者中占22.9%）、月经过多（11.9%）、痛经（10.3%）和药物滥用（8.7%）等症状；

• 50~59岁的抑郁症患者常见的合并症状包括高血压（31.6%）、LDL-C升高（31.1%）、骨关节炎（22.1%）、2型糖尿病（11.0%）、慢性阻塞性肺病（7.1%）；

• ≥80岁的抑郁症患者常见的合并症状包括白内障（55.6%）、痴呆症（35.0%）、慢性肾病（34.5%）、房颤（33.1%）、心力衰竭（25.9%）、骨质疏松（27.0%）、心肌梗死（17.8%）。

此外，基于不同性别的亚组分析显示，女性抑郁症患者更容易出现尿失禁（11.8%）、甲状腺疾病（11.7%）、痛经（10.0%）等合并症状；而男性抑郁症患者更容易出现勃起功能障碍（16.7%）、腹疝（14.7%）、良性前列腺增生（9.9%）、药物滥用（18.7%）等合并症状。

心血管疾病共病特征

论文强调，目前针对心力衰竭治疗的相关临床试验通常会排除伴有冠心病、瓣膜病、心律失常、肺部疾病、肌肉骨骼疾病、高血压、慢性阻塞性肺病、肾功能不全、2型糖尿病、外周血管疾病的患者。但是，当前这项基于人群的分析研究显示，上述这些疾病在心力衰竭患者中非常常见，合并上述这些疾病的心力衰竭患者的比例从11.7%（多瓣膜疾病）至81.6%（高血压）不等。

这些发现表明，目前临床试验的研究结果以及相关诊疗指南建议在真实世界诊疗中的应用可能存在一定的局限。

乳腺癌共病特征

针对不同人种的亚组分析显示：在不同人种（白人、南亚裔、黑人）中，乳腺癌均与继发性淋巴结癌、继发性脑癌、继发性骨癌、绝经后出血、骨质疏松、高血压、子宫阴道脱垂等的发病相关。

但是，在黑人人群中，乳腺癌更可能与继发性胸膜癌、甲状旁腺功能亢进、霍奇金淋巴瘤、酒精性肝病、房颤合并发生；在南亚裔人群中，乳腺癌更可能与败血症、恶性黑色素瘤、帕金森病合并发生；在白人人群中，乳腺癌更可能与总胆固醇水平升高、甲状腺疾病、平滑肌瘤合并发生。

哮喘共病特征

在所有人群中，哮喘常合并下列疾病：过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、肥胖症、下呼吸道感染。此外，女性哮喘患者更有可能被诊断为肠易激综合征和阑尾炎；而男性哮喘患者更有可能存在腕部骨折和早产。

双向情感障碍共病特征

20~29岁以及70~79岁的双相情感障碍患者，更有可能合并发生精神分裂症、人格障碍和抑郁症；20~29岁的双相情感障碍患者相较于70~79岁患者更有可能出现总胆固醇水平升高、肝衰竭和肥胖症；70~79岁双相情感障碍患者相较于20~29患者更有可能出现慢性肾病、急性肾损伤和甲状腺疾病。

哪些疾病更可能导致合并症发生？

共病系数指当前疾病与其他不同类型疾病的关联性强度，共病系数高的疾病更可能会合并发生其他疾病。研究分析发现，女性在类风湿性关节炎（0.96 vs. 0.76）和偏头痛（0.94 vs. 0.56）这两种疾病方面的共病系数要高于男性；而男性在腹疝（0.98 vs. 0.60）和光化性角化病（1.03 vs. 0.75）这两种疾病方面的共病系数要高于女性。

在不同年龄段中，具有较高共病系数的疾病种类也不同，具体而言：1~9岁人群白血病和脑癌共病系数最高，分别为1.56和1.39；40~49岁人群月经过多和肥胖症的共病系数最高，分别为1.74和1.41；≥80岁人群中良性前列腺增生和憩室病的共病系数最高，分别为1.66和1.15。

小 结

总体而言，当前这项分析的数据表明，1~9岁人群中的癌症患者、40~49岁人群中的月经过多或肥胖症患者、≥80岁人群中的良性前列腺增生、憩室病患者更可能会合并发生其他疾病，因此这部分人群存在潜在更高水平的健康需求。

此外，不同性别人群具有较高合并关联度的“中心疾病”也不同，其中类风湿性关节炎或偏头痛的女性患者更可能会合并发生其他疾病，而腹疝或光化性角化病的男性患者更可能会合并发生其他疾病。