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随着肿瘤免疫学研究的不断发展，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。其实患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。  图源摄图网 TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。 TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。 与其他免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。 “精选TIL”细胞疗法获FDA批准临床，致力于改善和扩大TILs临床疗效 2022年10月31日，国际知名生物技术公司Turnstone Biologics宣布，FDA已经批准其TIL疗法 TIDAL-01用于治疗晚期实体瘤的新药临床试验（IND）申请。此次获批临床试验是推进新型TIL治疗的一个重要里程碑。  截图源自Biospace官网 TIDAL-01是一种下一代肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，通过鉴定、选择和扩增患者特异性肿瘤反应性T细胞的最有效亚群，TIDAL-01旨在改善和扩大TIL的临床疗效，并克服当前基于TIL的疗法的局限性。 Turnstone 预计将于今年晚些时候开始一项多地点的 1 期临床试验，以评估其安全性和抗肿瘤活性。目前，TIDAL-01正在两项1期临床试验中进行评估，一项针对乳腺癌和结直肠癌，另一项针对皮肤和非皮肤黑色素瘤。 除此外，Turnstone还试图将这种精选TIL疗法与溶瘤病毒相结合，以增强其治疗收益。病毒免疫疗法旨在将免疫反应迟钝的“冷”肿瘤转化为反应性更强的“热”肿瘤微环境（TME），从而增强其他免疫疗法的活性。 相关文章：将“冷”肿瘤变“热”，溶瘤病毒激活NK细胞，联手CAR-T疗法，对多种癌症实现剿杀！ 最新积极临床数据公布！抗实体瘤免疫疗法Lifileucel有望尽快上市！ 放眼整个行业，“基于TILs细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）预计在2023年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。 在2022年5月26日，Iovance Biotherapeutics报道了代号为C-144-01的积极研究结果，此研究主要是评估TILs疗法lifileucel在178例晚期不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效。这些患者既往接受过抗PD-1/L1治疗，如果BRAF突变阳性，也曾接受过BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗。
在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会（IRC）使用的RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为29%，其中完全缓解3例，部分缓解22例。此外，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。 1. 队列4的研究结果得到队列2(n=66) 的支持，队列2的IRC评估客观缓解率为35% (2021年ASCO公布数据：36.4%)，完全缓解5例和部分缓解18例。 2. 队列2的中位缓解持续时间未达到，中位随访时间为36.6个月。 3. 队列2和4合并患者 (n=153) 的客观缓解率为31%，并且在中位研究随访27.6个月时未达到中位缓解持续时间。 从患者入组情况来看，队列4患者的基线疾病负荷高于队列2患者，包括：基线乳酸脱氢酶（LDH）水平升高（众所周知的不良预后因素）的患者比例显著更高(64.4% vs 40.9%)，以及基线时肿瘤病灶（有3个以上病灶比例，83.9% vs 65.2%）数量更多。此外，队列2的患者在lifileucel治疗前的抗PD-1治疗的累积时间大约是队列4的患者的一半。既往抗PD-1治疗的持续时间缩短与lifileucel的中位缓解持续时间延长相关。 Iovance公司计划在2022年下半年的一次医学会议上提供来自第2组和第4组的更多数据，并表示将在今年8月递交lifileucel产品的生物制品许可申请(BLA)。据Iovance公司最新消息透露，TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请(BLA)完成时间预计将延长至2023年第一季度。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。 2022年9月10日，在召开的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，Iovance宣布其自体TILs细胞疗法lifileucel，用于治疗既往接受过抗 LAG3 抗体治疗的晚期黑色素瘤的临床研究。 13例既往接受过抗 LAG-3患者中，既往均至少接受过3次治疗，采用lifileucel治疗后的客观缓解率为38.5%，其中包括5例部分缓解（PR），且反应是持久的，60%的患者反应超过12个月。而且其安全性与之前的报告一致。  截图来自ESMO官网 目前无癌家园有两款TILs免疫细胞临床试验正在进行中，主要治疗恶性实体肿瘤（包括非小细胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌）等癌种。 【其中一款TILs临床试验招募非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌患者，仅限山东省内患者】 癌症患者可将病理报告、治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916），详细评估病情。 详情请戳：“精选TIL”细胞疗法获FDA批准临床！对抗肺癌、宫颈癌、乳腺癌等的TILs疗法有望年初上市！ 国内首款TIL细胞药物GT101获得中国药监局批准 2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！
据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。 75%的患者获得完全缓解！国内学者小试牛刀，TILs疗法疗效惊艳！ 2022年8月1日，我国医学研究学者也采用TIL细胞疗法辅助免疫治疗局部晚期宫颈癌患者。该研究纳入27例接受同步放化疗的患者，并通过微创手术取得了肿瘤组织，其中的20例患者可以获得足够多的TIL细胞，成功率为74.1%。 直到 2022 年 3 月 1 日的最后一次随访，12例患者顺利地接受了TIL细胞的回输，9例患者在同步放化疗及TIL细胞回输后实现了肿瘤完全缓解（有1个或更多肿瘤完全消退），完全缓解率为75%；疾病控制持续时间为9~22个月；疗效维持时间最长的已经超过2年。 这项临床试验中2例肿瘤完全缓解患者的成功案例（患者19号和患者11号），具体疗效如图所示：
全球首次报道自体TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床疗效喜人！ 近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。
2019年，国内研究团队设计了TILs细胞疗法联合免疫检查点抑制剂疗法的临床试验。试验选择肝癌术后复发不能再次根治切除或伴有肝外转移的肝癌病人为研究对象。从切除的肿瘤中分离扩增TILs并进行自体回输，输注后联用抗PD-1单抗观察其初步疗效。 在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×10^10个细胞。在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。目前这两例晚期肝癌患者随访时间已经超过1年。 这是目前国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继性免疫疗法在晚期肝癌上观察到显著疗效。研究表明，TILs体外扩增后回输联合抗PD-1单抗治疗可能成为一种治疗肝癌的新方法。 小编有话说 除了上述研究提到的癌种外，TILs疗法在宫颈癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。 此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。 目前，TILs疗法在今年8月提交上市申请，预计明年年初完成上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的TILs疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法无癌家园医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展，大家可以向无癌家园医学部（400-626-9916）提交病理报告进行初步的评估。 拓展阅读 除了上述提到的肿瘤浸润淋巴细胞疗法外，还有： 1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 2. 树突状细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。 3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势； 4.CAR-NK疗法：2020年,CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。在实体瘤方面优势较为突出！ 5. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。 本文为无癌家园原创 |
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