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靶向治疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式，尤其是针对肺癌常见的突变EGFR，已上市的靶向药已经从一代发展到二代、三代，四代靶向药也正在研发中，使得患者的生存和生活质量得到了显著的提升。 尽管EGFR靶向药的出现能让不少患者跨越长生存大关，但耐药问题却不可避免，通常情况下，一线使用EGFR靶向药平均发生的耐药时间为9-20个月[1]。 那么，当EGFR靶向药出现耐药后，患者又该怎么办呢？ EGFR靶向药耐药后的应对策略，NCCN指南中给出了根据有无症状和进展模式的处理推荐。
1.如果患者病灶缓慢增大，没有症状的恶化，可以继续使用三代靶向药，暂时不更换治疗手段，但要严密监测，一旦突然出现快速进展可以及时发现。
2.对于原病灶变化不大，出现了其他部位的寡转移，而且没有症状恶化的患者，可以继续三代靶向药治疗，加上局部病灶治疗。3.对于出现多发转移，或者原病灶快速增大，症状恶化的患者要及时更改治疗策略。
值得注意的是，在到具体的治疗方式和药物选择层面，需要根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略。临床上，EGFR靶向药耐药后，应尽量进行二次活检，有助于进行基因检测明确耐药机制，根据耐药机制制定下一步用药策略。如果经基因检测后找到了耐药突变，并且有相应的靶向药可以用，无疑是比较幸运的。但耐药患者中有部分是耐药机制不明，或者出现FGFR融合、PI3K突变等没有相应靶向药物的靶点，近年来，多项创新疗法的出现有望帮助患者破除耐药困境。2022年世界肺癌大会（WCLC）报道了CHRYSALIS-2研究队列C的初步分析结果[2]，队列C评估了EGFR/c-MET双靶点特异性抗体埃万妥单抗、第三代EGFR靶向药拉泽替尼以及含铂化疗治疗携带EGFR突变的复发/难治性非小细胞癌患者的效果。此次研究纳入的患者都是治疗后进展的，此前的治疗包括奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼和铂类化疗等。研究结果显示，采用埃万妥单抗、拉泽替尼和化疗构成的组合疗法，在中位随访时间为7.1个月时，总缓解率达到50%，75%的患者无进展并继续接受治疗。除了上述研究外，美国丹娜-法伯癌症研究所胸部肿瘤专家Julia rotow医生曾提出靶向药耐药后，可以通过联合使用靶向药来抑制病情（如二代联合三代靶向药治疗发生耐药的EGFR突变肺癌患者）。免疫治疗是近几年兴起的治疗手段，在非小细胞肺癌治疗中表现出色。那么，对于EGFR靶向药耐药后的晚期非小细胞肺癌患者，能否通过免疫治疗获益呢？2021年世界肺癌大会（WCLC）公布的一项二期临床研究（NCT03242915）[3]探索了帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的效果。该研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性非小细胞肺癌患者，其中EGFR突变26例，ALK融合7例。研究结果显示，EGFR亚组客观缓解率达42.3%，中位无进展生存期8.3月，中位总生存期22.2月；ALK亚组客观缓解率28.6%，中位无进展生存期2.9月，中位总生存期2.9月。此外，2021年发表的替雷利珠单抗相关研究中[4]，一项研究招募了40位EGFR靶向药治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。结果显示，32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，公布了ORIENT-31研究的数据[5]，证实PD-1抑制剂联合抗血管生成药物及化疗能够延长EGFR靶向药耐药群体的无进展生存期。研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者，包括①一、二代EGFR靶向药治疗进展且T790M阴性；②一、二代EGFR靶向药治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR靶向药治疗进展；③一线接受三代靶向药治疗进展。结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗组的客观缓解率为43.9%，中位无进展生存期为6.9个月；化疗组的客观缓解率仅为25.2%，无进展生存期仅为4.3个月。此外，正在进行的2022年欧洲免疫肿瘤学大会（ESMO-IO），公布了替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗和白蛋白紫杉醇治疗EGFR靶向药耐药的晚期非小细胞肺癌的初步研究结果[6]。该研究入组14位EGFR靶向药治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗和白蛋白紫杉醇进行治疗。研究数据截止到2022年8月26日，中位随访11.2个月，中位无进展生存期达到7.0个月；客观缓解率为66.7%，中位缓解持续时间为5.3个月，疾病控制率高达100%；整体的耐受性良好，中位治疗持续时间达到6.3个月。虽然对于晚期非小细胞肺癌患者来说，不可避免地会遇到靶向药耐药的问题。但是，肺癌患者出现耐药并不等于失去希望，经过合理的治疗后仍可以获得长期生存。2018年EGFR靶向药耐药后的治疗还是一片“无人区”，现已是百花齐放，相信随着研究的不断深入，将会为肺癌患者带来更多治疗方案，显著延长患者的生存期。科普君提醒，由于不同患者身体情况、耐药机制等不同，耐药后的治疗方案也并不相同，因此需要权威的专家经过全面评估后，制定规范且个性化的治疗方案。
有需要《新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识（2022版）》全文的朋友，在后台输入新冠共识2022版，就可以获得完整全文下载链接。为了疗愈肿瘤患者在康复过程中可能遇见的不同痛楚，觅健倾情推出 “2023年觅健肿瘤康复计划” 健康日历，让癌症患者能有更专业的疾病知识和康复经验，陪伴每一位癌症患者，从新年的第一天出发，走向康复。 [1]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. [2]https://www./news-releases/janssen-announces-new-data-supporting-safety-and-efficacy-of-rybrevant-and-lazertinib-combination-for-patients-with-non-small-cell-lung-cancer-and-egfr-mutations-301593280.html[3]IASLC 2021 WCLC World Conference on Lung Cancer | Denver[4]Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S1443-S1444.[5]2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）[6]https://mp.weixin.qq.com/s/mB_0Te2HRAygYGIt55k11Q
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