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2022年12月5日，Nature在线发表了一篇论文，提示熊去氧胆酸可能有助于预防新冠肺炎病毒的感染。 可谓一石激起千层浪，引起广泛热议……
就是上面这篇文章，在详细阅读该论文的原文和附录后，我将这个及其专业的内容给大家做一个相对通俗的解读…… 论文出身 虽说英雄不问出身，但是在学术界，似乎大家首先关注的还是所谓的“出身”，也就是研究的作者、研究结果发表在哪里。 意译一下这篇论文的题目“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”，抑制FXR减少ACE2可能保护免受新冠病毒感染。 这篇论文出自英国、瑞士、挪威、德国等国家的40个单位，一共80名作者，第一作者兼通讯作者Teresa Brevini来自英国剑桥大学，共同通讯作者Fotios Sampaziotis和Ludovic Vallier也均来自英国剑桥大学。 该论文2021年5月3日投稿，历经1年半的时间接收和发表，这还是Nature给了快速评审（Accelerated Article Preview）的情况下。 文章能够发表在Nature，其严谨性和逻辑性不会差。下面大家跟随我的思路，一起来拨开这项重磅研究的神秘面纱…… 研究背景 首先，我们先来简单了解一下新冠肺炎病毒是如何感染人体细胞的……
如果上图所示，新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）通过其刺突上的受体结构结合域（RBD）与人体细胞表现的血管紧张素酶2（ACE2）结合，进而进入人体细胞造成感染。 我们可以简单的把病毒理解为一把钥匙（RBD），人体细胞上刚好有这么一个锁（ACE2）。这个逻辑其实是很多病毒致病的机制，比如艾滋病毒就是这样，只不过识别的受体不同而已（艾滋病毒识别的是T细胞上的CCR5）…… 可以理解，对于所有能够感染人体的致病微生物，无论是病毒还是细菌，人们最初的想法一定是想彻底的杀灭它。
但是，这个美好的想法往往事与愿违，以病毒为代表的微生物在人类存在之前就存在，并且预计即使人类灭亡它们也不会消失…… 此时，还有另外一种思路，既然不能彻底的杀灭病毒，也就是说干不掉钥匙，为了不让钥匙把锁打开，我们能不能把锁藏起来呢？
没有了锁，即使有再多的钥匙，病毒也就进入不了人体细胞…… 今天咱们聊的这篇Nature的论文，就是这样的研究思路，研究者关注于新冠病毒感染人体的作用靶点——ACE2，层层递进的讲了8件事…… 1、胆管上皮细胞表达ACE2需要胆汁酸 其实，除了呼吸道的细胞，人体的很多细胞表面均有ACE2的表达，研究者首先研究了胆管上皮细胞表面的ACE2表达情况。
结果发现，胆汁酸（鹅去氧胆酸CDCA）是胆管上皮细胞表面表达ACE2的必须条件。 2、胆汁酸通过FXR控制ACE2的表达 因为鹅去氧胆酸是转录因子FXR的天然激动剂，于是研究者推测，鹅去氧胆酸通过FXR控制ACE2的表达。
研究者最终通过FXR的激动剂、抑制剂（包括ZGG和熊去氧胆酸UDCA等）、基因敲除等多种方法证实，FXR直接控制ACE2在胆管上皮细胞的表达。 3、FXR调节多种细胞中的ACE2表达 在上述的胆道上皮细胞中发现了这一调节通路，研究者进一步研究了肠道上皮细胞，呼吸道细胞中是否也存在这一现象？
结果进一步验证，FXR同样调控了肠道、呼吸道细胞中的ACE2表达，这提示这一通路可能存在于多个器官。 4、FXR调节离体细胞新冠病毒感染 调节了ACE2，那么是否就可以对新冠病毒感染起到抑制作用呢？研究者以胆道上皮细胞、呼吸道和胃肠道细胞为研究对象。
结果发现用熊去氧胆酸和ZGG处理过的这些细胞，在接触新冠病毒后，在胆道、呼吸道、肠道三个类器官均一致的发现FXR介导的ACE2表达下降，并且降低了新冠病毒感染的敏感性。 5、FXR调节体内新冠病毒感染 进一步研究者以叙利亚金黄仓鼠为研究对象。
结果发现，熊去氧胆酸处理过的仓鼠与已经感染新冠病毒的仓鼠（delta B.1.617.2）接触4天后的感染率为33%，而对照组的感染率为100%，P=0.027。这提示熊去氧胆酸预处理显著降低了仓鼠的感染风险，使感染的绝对风险下降了67%。 6、FXR调节人体器官的病毒感染 进一步研究者在离体的人体肺脏、肝脏中验证上述动物实验的研究结果。
结果发现，与对照组相比，经过熊去氧胆酸灌注的肺脏，在肺实质、气道、肺血管中均观察到了ACE2表达的下降，降低了新冠病毒的感染。 与对照组相比，经过熊去氧胆酸灌注的肝脏，胆道上皮细胞中的ACE2表达也下降，降低了新冠病毒的感染。 7、熊去氧胆酸降低人体ACE2 鉴于熊去氧胆酸是一个古老的药物，临床应用30余年，安全性可靠。 研究者招募了8名志愿者，对他们采用了熊去氧胆酸15mg/Kg/d的治疗剂量，在治疗前、中、后分别采集他们的鼻粘膜上皮细胞。
结果表明，熊去氧胆酸降低了人体鼻粘膜细胞ACE2的基因转录水平。从上图曲线可以看出，服药后的第一天ACE2即开始下降，第3天后基本稳定。 为了进一步验证这个结果，研究者分析了UK-PBC队列中肝病人群的血清蛋白质组学数据。其中308例患者服用了熊去氧胆酸，62例患者没有服用熊去氧胆酸，结果表明，服用熊去氧胆酸的肝病患者的血清ACE2水平显著降低（校正后的P=0.007）。 8、熊去氧胆酸可能改善新冠肺炎患者的临床预后 最后，熊去氧胆酸对新冠肺炎患者的预后有什么影响呢？
作者分析了COVID-Hep/SECURE肝脏登记研究的数据，在存在可能偏倚的情况下，结果发现接受熊去氧胆酸治疗的患者住院率、ICU入住率、死亡率较低。 在另外一个肝移植人群队列研究（VOCAL）中，在存在可能偏倚的情况下，研究者发现，接受熊去氧胆酸治疗的患者发生中重度和危重症新冠肺炎的风险更低。 吴川杰说 该研究从细胞、动物、离体人体器官、在体人体器官、人群队列多个维度发现了熊去氧胆酸可以通过作用于FXR，降低细胞表面ACE2的表达，可能有助于降低新冠病毒感染的风险。 有几个方面需要注意： 第一，熊去氧胆酸是一个已经没有专利的老药，随时可以大量生产，并且几十年的临床应用结果表明其安全性良好。良好的药物可获得性是该研究的最大亮点。 第二，熊去氧胆酸的机制是减少ACE2的表达，也就是把病毒进入人体的通路关闭了，所以从理论上讲，熊去氧胆酸对任何作用于ACE2的病毒的变异毒株均有降低感染的作用。这是它最具吸引力的地方。 第三，这项研究虽然层层深入的阐明了一个科学问题，但是我们要清楚，这不是临床研究，基础研究有效临床无效的案例太多。熊去氧胆酸是否对人体感染新冠病毒有预防和治疗作用目前尚不明确，需要进一步的临床研究来证实。正如该研究的作者在文章最后写的那样：For the absence of doubt, the authors do not support use of UDCA for COVID19 until appropriate policy informed by robust clinical evidence is available. The authors also do not condone the use of UDCA as a substitute for highly effective vaccinations in patients for which they are indicated（毫无疑问，除非有可靠的临床证据，作者不支持使用熊去氧胆酸用于新冠肺炎的救治。作者同样不赞成用熊去氧胆酸作为高效疫苗的替代品）。 最后是我的个人声明：本文目的是给大家介绍很多人很关心的一项最新研究，我不是推荐大家以此研究用熊去氧胆酸去防治新冠病毒感染。该研究为我们打开了一扇窗，提供了一个新的思路和预防治疗研究靶点。临床药物的治疗需要经过严格临床评价，目前尚无可靠临床证据表明熊去氧胆酸能够防治新冠病毒的感染！ Brevini T, Maes M, Webb GJ, et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature 2022. PMID：36470304 |
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