全球第二款 KRAS 抑制剂 adagrasib 获 FDA 加速批准，用于非小细胞肺癌！

2022年12月12日，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准RAS GTP酶家族抑制剂adagrasib (Krazati，Mirati Therapeutics，Inc .)，用于经FDA批准的试验确定患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，这些患者先前至少接受了一次全身性治疗。

FDA 还批准了 QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR 试剂盒和 Agilent Resolution ctDx FIRST Assay 作为 Krazati 的辅助诊断。如果在血浆标本中未检测到突变，则应检测肿瘤组织。

批准基于 KRYSTAL-1，这是一项多中心、单臂、开放标签临床试验 (NCT03785249)，其中包括具有 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。主要疗效结果指标是根据RECIST 1.1确定的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，ORR为43% (95% CI: 34%，53%)，中位DOR为8.5个月(95% CI: 6.2，13.8)。推荐的剂量为600 mg，每日两次口服，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。

KRYSTAL-1的疗效结果（来源：参考2）

adagrasib 有效成分(原料药)是一种结晶固体。在pH 1.2至7.4的范围内，在水性介质中的溶解度从> 262 mg/mL降低至< 0.010 mg/mL。

adagrasib分子结构式（来源：参考2）

用于口服给药的KRAZATI (adagrasib)片剂含有200mg adagrasib。以下是非活性成分:胶体二氧化硅，交联聚维酮，硬脂酸镁(植物来源)，甘露醇和微晶纤维素。片剂薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、中链甘油三酯(植物来源)、聚葡萄糖、滑石和二氧化钛。

全球首个上市的小分子KRAS抑制剂为安进公司（Amgen）开发的Lumakras（sotorasib，AMG510），2021年5月29日，获美国FDA宣布加速批准，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者。

全球首个 KRAS抑制剂sotorasib（来源：文献3）

RAS基因中的突变是人类癌症中最常见的激活突变，其发生约在30%的人类肿瘤中，RAS基因家族包含 Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因( Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)， Harvey鼠肉瘤病毒癌基因( Harvey rat sarcoma viral oncogene,HRAS)和神经母细胞瘤病毒致癌基因( Neuroblasto- ma rat sarcoma viral oncogene,NRAS)3种亚型。

人类RAS蛋白异构体（来源：文献4）

RAS基因驱动的癌症中有85%是由KRAS的突变引起的，90%的胰腺癌，30~40%的结肠癌，15-20%的肺癌中都存在KRAS基因突变。在KRAS突变的肿瘤中，80%的致癌突变发生在12号密码子中，最常见的突变位点有 KRAS G12D、 KRAS G12V和 KRAS G12C。

KRAS蛋白是一种小GTP酶( small Gtpase)，是参与肿瘤细胞生长和生存的细胞内信号通路的重要介质“。

在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟苷二磷酸（GDP）结合时，它处于失活状态，当它与鸟苷三磷酸（GTP）结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。

KRAS在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS蛋白；另一类是GTP酶激活蛋白（p120GAP），这类蛋白能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制KRAS的活性。

RAS GDP-GTP 循环（来源：文献4）