祸起萧墙，劲敌联手：AD IFD，临床医师应如何破题？

*仅供医学专业人士阅读参考

自身免疫性疾病（AD）患者因免疫功能低下，同时使用糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等药物，增加了IFD的感染风险。临床医师应未雨绸缪，熟知AD患者IFD的危险因素和常用药物选择抗真菌药物。

当前，随着越来越多侵袭性真菌病（IFD）被诊断，临床医生逐渐意识到IFD与免疫功能紊乱或低下患者的日趋增多密切相关。而在此类人群中，自身免疫性疾病（AD）患者占较大比例^[1]。

祸起萧墙，同室操戈

AD患者由于自身的免疫功能低下，更易发生机会性感染，如患有系统性红斑狼疮（SLE）及类风湿关节炎（RA）的患者，而使用糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等药物后还会进一步使机体免疫处于抑制状态，从而增加了IFD的感染风险^[1]。

另一方面，IFD的发病可伴随发热、中性粒细胞减少等症，而AD本身也可常见发热、中性粒细胞减少等症状，从而导致临床上对IFD的误诊、漏诊。因此，临床医师还应未雨绸缪，熟知AD患者IFD的危险因素，以便及时行IFD相关检查以帮助完善诊断与鉴别诊断。

表1 AD患者IFD的危险因素^[1]

背城一战，眼中拔钉

念珠菌、曲霉、隐球菌是AD患者IFD的主要致病真菌

目前尚无囊括所有AD患者IFD致病真菌分类占比的大型研究数据，本文在此先以SLE单病种为例。台湾研究显示SLE患者IFD发生率1.8%（445/24541），全因死亡率26.7%，念珠菌占比52.8%、曲霉与隐球菌占比均为18.2%^[2]。

1

侵袭性念珠菌病（IC）

欧洲一项关于AD患者念珠菌感染情况的研究显示，念珠菌血症患者中3.5%为AD患者，其中以白念珠菌（66.7%）为主，死亡率高达27.8%，其中最常见感染部位是血管内导管插入部位（25%），其次是腹部（12.5%）和尿路（6.3%）^[3]。

然而近年来随着流行病学的变迁，非白念珠菌占比逐年升高，对棘白菌素类药物的耐药问题也受到了临床医生的关注。中国CHIF-NET（2009–2017）数据显示：克柔念珠菌对氟康唑完全不敏感；热带念珠菌对氟康唑/伏立康唑的敏感率仅60%左右；光滑念珠菌对伏立康唑的敏感率仅50%–60%^[4-5]。但值得注意的是，2018–2020年克罗地亚160例念珠菌血症患者回顾性研究显示两性霉素B（AMB）对常见念珠菌均保持100%敏感^[6]。

在IC治疗方面，IDSA指南推荐棘白菌素类药物；但对于累及CNS者，该指南并不建议首选棘白菌素类药物，而是将L-AmB 5mg/kg/d作为一线治疗方案，可联合氟胞嘧啶25 mg/kg（每日4次）使用^[7]。其他推荐信息见下表。

表2 IDSA指南IC治疗方案推荐^[7]

2

侵袭性曲霉病（IA）

在考虑IA时，需要结合临床与影像学表现（如胸部CT），半乳甘露聚糖（GM）检测亦有帮助。但有研究表明，一直以来使用GM、β-D葡聚糖（BDG）等诊断IA时均可存在假阳性风险。

一项针对环烟曲霉的研究证实，静脉注射和皮下注射免疫球蛋白会使GM、BDG检测出现环烟曲霉假阳性^[8]。另有研究证实，多黏菌素吸入治疗也可能导致GM酶免疫分析法（GM-EIA）假阳性结果，雾化吸入多黏菌素的患者呈GM指标阳性时应谨慎解读，以免误导临床用药^[9]。

大部分IA发病累及肺部，而SLE相关研究显示约1/5病例可观察到中枢神经系统（CNS）侵犯，因此在选择抗真菌药物时应考虑血脑屏障通过能力^[1]。

兔子感染模型研究表明，AMB不同制剂药物中，L-AmB在脑组织的浓度显著更高，与传统AMB、AMB脂质复合物（ABLC）和AMB胶质分散体（ABCD）相比高出3.6-5.2倍^[10]。

中日友好医院孔旭东教授等，在《两性霉素B不同制剂的要学特性和临床应用》一文中指出， 在中枢分布上，L-AmB在脑组织中的浓度显著高于其他制剂，输液反应、肾毒性更小，且因经网状内皮系统的清除率更慢，其血谷浓度更高^[11]。

虽然根据美国感染病学会（IDSA）与欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID指南），推荐伏立康唑为IA的首选药物，L-AmB为替代药物^[12-13]，但目前国内唑类应用也面临实际问题：①AD患者在使用免疫抑制剂后易出现肝损伤，联用唑类药物时需考虑肝损是否加重^[14-15]；②免疫抑制剂大多是通过细胞色素P450酶系统进行代谢，唑类药物同用时应注意药物间相互作用（DDI），并于给药期间行治疗药物浓度监测（TDM），以免增加药物毒性，对机体、肝细胞造成进一步损害^[16]；③此外，农用唑类应用，进一步加重了医用唑类耐药的风险^[17]。

针对耐药曲霉临床处理方面，《耐唑类烟曲霉感染管理国际专家共识》推荐对耐唑类烟曲霉所致侵袭性肺曲霉病、CNS感染以及慢性肺曲霉病患者使用L-AmB^[18]。

3

隐球菌病

针对非人类免疫缺陷病毒感染者（HIV阴性）隐球菌病研究显示，AD患者是受该病影响的第二大类人群^[19]。虽然真菌培养鉴定为确诊金标准，而脑脊液与血液隐球菌抗原评估对快速诊断至关重要，可通过乳胶凝集试验（LA）与侧向免疫层析法（LFA）实现。需要注意的是，临床检测中，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结节病及巨球蛋白血症等AD可引起LA隐球菌假阳性；而LFA假阳性率会低一些^[20]。

目前尚无AD患者隐球菌病抗真菌治疗的随机对照研究，故现有治疗方案仍根据HIV患者数据推断而来，药物选择取决于受累部位、疾病的严重程度，用药推荐自2010版IDSA指南以来无较大变化。

需注意，AMB类药物联用氟胞嘧啶时，可能会增加肾脏毒性^[21]。而AMB类药物与其他具有肾毒性的药物同时使用，同样也会增加肾毒性。因此对于需要联合使用其他肾毒性药物的患者，如联用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）时，建议密切监测肾功能^[21]，同时选择AMB同类药物中肾毒性较小的L-AmB，尽可能减少肾毒性影响^[11]。

表3 《系统性免疫性疾病手册》对于隐球菌病的治疗推荐^[1]

4

毛霉病等其他少见真菌病

毛霉等其他少见真菌对多种常用抗真菌药物的敏感性较差，此外，AD患者的自身抗体多将肾脏作为靶器官攻击，如SLE，因此临床须选用抗菌谱广、肾毒性低的药物。

AMB抗菌谱相对较广，可有效覆盖少见真菌，而L-AmB较AMB而言，其输液反应更少、肾毒性更低。《毛霉病诊断和治疗全球指南》将L-AmB推荐为毛霉病一线治疗用药方案^[22]。

小结

AD患者免疫功能低下，因此其IFD风险不容忽视。临床应关注念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉等真菌感染的治疗策略，基于风湿免疫病患者的常用药物，对这类人群，在选择抗真菌药物时应考虑尽量减少其可能发生的DDI、肝肾毒性等而进行选择。一项评估结缔组织病（CTD）患者在使用免疫抑制剂期间应用L-AmB治疗IFD的疗效和安全性回顾性分析得出结论，L-AmB在风湿免疫病患者中表现为“有效且耐受性良好”^[23]。考虑到此项研究为东亚人群研究，故该研究数据与结论对中国医师有较大借鉴价值。

往期精彩回顾

1.临危不乱，抗菌有法！重症患者IFD的治疗策略

2.精准治疗，各显身手：不可忽视的IFD治疗药物选择

3.知其然亦知其所以然——战胜侵袭性真菌病（IFD）的先决条件

*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。

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