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通用型细胞治疗迎来一项重要的里程碑进展。 近日，英国伦敦大学学院（UCL）和大奥蒙德街医院（GOSH）公布了基于碱基编辑技术开发的通用型细胞疗法用于治疗急性 T 淋巴细胞白血病（T-ALL）的早期临床研究数据。在试验中，一名 13 岁的 T-ALL 患儿 Alyssa 接受这种细胞治疗 28 天后，病情得以缓解，并继续接受骨髓移植恢复免疫系统功能。六个月后，这名患者恢复状况良好，现在已检测不到癌细胞了。 T-ALL 是未成熟 T 细胞在骨髓或淋巴组织中恶性增殖引发的一种血液系统恶性肿瘤，占到儿童白血病的 70% 以上。目前，对 T-ALL 的治疗手段相对有限，主要以化疗药物治疗和造血干细胞移植（HSCT）为主。 此前，这名患儿接受了当前几乎所有治疗血液癌的常规方法，包括化疗和骨髓移植。然而，接受这些治疗后，该患儿病情复发，最终选择接受这一试验性治疗。 官方的通稿中指出，这是全球首次基于碱基编辑的通用型细胞疗法进入人体临床研究。本周，研究人员已经在 2022 美国血液学会年会上展示了这些早期数据。
（来源：ASH） 这是一款多重碱基编辑的通用型 CAR-T 细胞疗法，由来自 UCL 的 Waseem Qasim 教授团队设计和开发，正在进行研究者发起的临床研究（IIT）。 GOSH 骨髓移植和 CAR-T 细胞治疗顾问 Robert Chiesa 指出，这是一项非常了不起的进展。 “通用型 CAR-T 被视为是'第二代’CAR-T 治疗，它比自体 CAR-T 治疗更具时效性、效果更好、应用范围也更广，也是更为理想的一种治疗方式。但是，开发通用型 CAR-T 的前提是要对细胞的多个免疫软件进行编辑，对安全性、精确度、细胞健康程度具有更高的要求，传统的 CRISPR/Cas9 编辑难以实现。我认为，这项工作最大的突破点在于真正验证了碱基编辑可更精准更安全设计CAR-T 细胞。”基因编辑初创齐禾生科联合创始人兼 CTO Kevin Zhao（赵天萌）博士告诉生辉。  ▲图 | Kevin Zhao 博士（来源：Kevin Zhao） Kevin Zhao 博士师从基因编辑大牛刘如谦，研究方向是基于蛋白工程和蛋白定向进化开发新一代碱基编辑工具，优化碱基编辑工具效率，并拓展碱基编辑工具的优势和应用场景。 6 个月后可完全清除癌细胞Waseem Qasim 的实验室专注于通过调节 T 细胞功能对抗恶性肿瘤，包括开发新一代基因编辑工具，通过优化和使用 TALEN、CRISPR 和碱基编辑等方法开发细胞治疗。该团队正在推进通用型 T 细胞用于治疗白血病，基于碱基编辑的新型细胞疗法治疗儿童疾病。 该团队曾利用 TALENs 和 CRIPSR/Cas9 技术治疗 B 细胞白血病，但是这些技术手段对 T 细胞治疗白血病并不十分适用。该团队开始尝试利用碱基编辑技术修饰 T 细胞治疗白血病。 Kevin Zhao 指出，与 CRISPR 基因编辑工具相比，碱基编辑是一种更为精确的基因编辑技术，可以编辑和修改 DNA 或者 RNA 上的特定碱基，且无需剪断 DNA 双链；其次，碱基编辑对细胞损伤更小，可以最大程度降低染色质重组和 DNA 损伤等细胞危害。以编辑 T 细胞为例，CRISPR 和碱基编辑最大的不同在于，碱基编辑允许多重编辑，即在一个细胞中可以编辑多处且不会对细胞产生任何毒性。CAR-T 细胞尤其是通用型 CAR-T 细胞往往需要多位点编辑，碱基编辑技术可以保证细胞的健康状态。 本次 Alyssa 接受的试验性疗法称之为 BE CAR7-T 细胞治疗，这是一款三基因敲除的通用型 CD7 CAR-T 细胞治疗。研究团队利用优化的胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器 coBE 并将其以 mRNA 形式递送到 T 细胞中，从而敲除 T 细胞中的 TRBC、CD52、CD7，并为 T 细胞安装“导弹头”CAR。
▲图 | BE CAR7-T 细胞治疗介绍（来源：ASH） 碱基编辑上市公司 Beam Therapeutics 旗下的 Beam-201 与之类似，这是一款四基因敲除（TRAC、CD52、PD-1、CD7）的通用细胞治疗，称之为多重碱基编辑 CD7 CAR-T。 官方资料指出，BE CAR7-T 细胞治疗敲除 TRBC 是让病人对外源 CAR-T 不产生反应；敲除表面蛋白 CD52 能够维持 T 细胞在体内长时间的表达；敲除表面蛋白 CD7 是让 CAR-T 细胞攻击表面有 CD7 的癌细胞，避免误伤体内的 T 细胞。 Waseem Qasim 正在推进 BE CAR7-T 细胞治疗的临床研究 TvT CAR7 ，这是一项开放标签、单中心、单臂和非随机临床试验，计划纳入 10 名受试者。该研究旨在确定 BE-CAR7 在造血干细胞移植之前用于治疗 T-ALL 儿童患儿的安全性和可行性。
（来源：clinicaltrail） Alyssa 是第一位受试者，去年 5 月被诊断出患有 T-ALL，今年 5 月开始接受 BE-CAR7 治疗。接受该疗法 28 天后，她的病情得以缓解；六个月后，第二次骨髓移植+BE-CAR7 治疗使其体内已经检测不到癌细胞。不过，她将在未来几个月内接受监测，以防复发。
（来源：BBC） 通稿中还指出，如果试验结果取得广泛成功，研究团队希望将这一治疗方案在患病早期提供给病情还较轻的患儿，并计划在 2023 年进一步用于治疗其他类型的白血病。 “碱基编辑领域进展非常大”以 CRISPR/Cas9 为代表的基因编辑技术被视为本世纪迄今为止最为重要的发现之一。不过 CRISPR/Cas9 主要是通过切割 DNA 双链，并依赖于自然机制修复，编辑精准度和可控性不高。 这一时期，刘如谦团队尝试通过化学方法修改 DNA 字母开发出更精准的基因编辑系统——碱基编辑工具。2016 年，该研究团队首次开发出了单碱基编辑器即胞嘧啶碱基编辑器（CBE），可将 C·G 碱基对转换成 T·A 碱基对；2017 年，开发出了腺嘌呤碱基编辑器（ABE），可将 A·T 转换为 G·C；此后不断优化和升级碱基编辑工具，2019 年提出了先导编辑（Prime Editor，PE），理论上可以修复 75000 种已知致病性人类基因变异的 89%。2021 年大幅提高先导编辑效率和插入碱基数量...
（来源：受访者提供） Kevin Zhao 坦言，碱基编辑技术的发展其实不过 6 年多，但是凭借在精确性和安全性上的独特优势，无论从基础研究还是产业应用上都取得了非常大的进展，包括生物医药和农业等领域。 以碱基编辑工具开发为例，目前，业内已经开发出了单碱基基因编辑技术、引导编辑技术、RNA 碱基编辑技术等几大类，包括 CBE、ABE、PE、ADAR 碱基编辑等。 产业转化的步伐也在加快，刘如谦联合创办了碱基编辑基因治疗公司 Beam Therapeutics、Prime Medicine，农业育种公司 Pairwise Plants，Sekar Kathiresan、J. Keith Joung 等联合创办 Verve Therapeutics。国内基于碱基编辑技术比较有代表性的公司包括正序生物、邦耀生物、博雅基因。此外，一些 CRISPR/Cas9 基因编辑公司 Intellia、CRISPR Therapeutics 也在探索碱基编辑技术。 其中，Verve Therapeutics 旗下一次性碱基编辑疗法 VERVE-101 用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症正在新西兰和英国进行临床试验，VERVE-101 也是全球首个进入临床试验的体内碱基编辑；Beam Therapeutics 旗下涵盖 11 条在研管线，包括一次性碱基编辑治疗，CAR-T 细胞治疗等，用于镰状细胞性贫血症的 BEAM-101 处于临床I期研究阶段，用于治疗白血病亚型的 Beam-201 近日已获 FDA 批准开展临床研究。 而英国 UCL 团队则推进了全球首个基于碱基编辑的通用型细胞疗法进入人体试验。刘如谦在接受媒外媒采访时表示，在碱基编辑技术发明仅 6 年左右时间，人们就已经开始接受碱基编辑治疗，发展速度有点“超现实”。 现阶段，碱基编辑技术应用治疗其实还处于早期阶段。刘如谦指出，碱基编辑的治疗应用才刚刚开始。 Kevin Zhao 告诉生辉，未来，一方面领域内会基于碱基编辑技术设计更复杂、更精准的细胞治疗；另一方面，也会探索治疗更多、更复杂的疾病。 “FDA 对碱基编辑治疗持谨慎乐观态度”全球范围内，碱基编辑研发进展非常快，现阶段已经开发出了多款碱基编辑系统，包括先导编辑、LEAPER 和 LEAPER2.0，新型腺嘌呤碱基编辑器 ABE9。 Kevin Zhao 指出，碱基编辑技术应用于临床最关键的问题在于安全性和脱靶率，如何做到编辑精确度更高、脱靶率更低是领域内长期需要深入研究的问题。此外，编辑工具的尺寸也会限制临床应用，编辑工具太多难以递送，蛋白质过大也难以表达。 此前，有基因和治疗领域的分析师表示，FDA 对同种异体细胞疗法和基因编辑治疗相关项目的临床前数据和安全性特别谨慎。
（来源：Howard Hughes Medical Institute） 今年 8 月初，FDA 暂停了 Beam Therapeutics 旗下产品 BEAM-201 的 IND 申请。后续，FDA 正式致函要求 Beam Therapeutics 提供一系列关于 BEAM-201 的技术数据包括基因组重排评估的额外对照数据、脱靶编辑实验进一步分析等等，然后经审查才允许该公司开始临床试验。 同样的事情也发生在 Beam Therapeutics 的深度合作伙伴 Verve Therapeutics 身上，后者从 Beam Therapeutics 公司 获得腺嘌呤碱基编辑信使 RNA 的授权许可专利。11 月初，Verve Therapeutics 的一次性碱基编辑治疗 VERVE-101 的临床试验申请遭搁置。本月初，FDA 发送了正式信函阐述了暂停其碱基编辑疗法的原因，要求该公司提供更多数据，其中一项是提供患者编辑后的基因是否会遗传给子女的数据。 在提交了安全性相关数据之后，12 月 5 日，FDA 解除了 BEAM-201 的临床批件搁置。Beam Therapeutics 官方表示，这是多重碱基编辑研究药物的首个 IND 批准。BEAM-201 结合了四种高效的独特编辑器，有望对患有 T 细胞癌的患者产生重大影响。 “基因编辑治疗是一种全新的治疗方法，整个基因编辑领域其实一直也都是围绕 FDA 政策条例发展规范的。关键问题就只在于对安全性的担忧，在保证安全性的前提下，整体来看，FDA 是非常看好和支持基因编辑和碱基编辑技术在临床中的应用，尤其是当前无药可治的疾病。”Kevin Zhao 说。 Kevin Zhao 补充道，根据临床试验监管政策，如果进展顺利，我觉得在美国 5 年左右预计就会有产品获批上市。 |
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