HER2低表达乳腺癌：目前的观点和未来的方向

remember草木 2022-12-15 发布于陕西

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新型 HER2 的ADC类药物(尤其是T-Dxd) 的临床试验进展带动了HER2-low 乳腺癌的积极研究。这些有希望的试验结果已经开始导致乳腺癌治疗格局发生重大变化，并使得“HER2-low”成为当前肿瘤学家和病理学家在乳腺癌研究领域的最重要热点之一。

2022年9月，David G. Hicks博士团队在Semin Diagn Pathol杂志发表综述《HER2-low breast cancers: Current insights and future directions》(Zhang H, Karakas C, Tyburski H, et al. HER2-low breast cancers: Current insights and future directions. Semin Diagn Pathol. 2022 Sep;39(5):305-312. doi: 10.1053/j.semdp.2022.07.003. Epub 2022 Jul 9. PMID: 35872032)，从病理学家的角度介绍了HER2-low乳腺癌研究的现状和问题，并提出了未来的研究方向。

本公众号邀请广东省中医院病理科杨海峰教授以文献解读的方式分两期分享该综述的主要观点，以下为上篇：目前关于HER2-LOW乳腺癌的观点。主要涉及的问题包括：HER2低表达乳腺癌患者具有什么临床特点和生物学特征？是否是一种独特的临床/生物学亚型？具有什么独特的预后价值？乳腺癌转移/复发/新辅助治疗中是否会发生动态变化？

上篇：目前关于HER2-LOW乳腺癌的观点

Hicks博士是URMC(University of Rochester Medical Center)的IHC-ISH实验室和乳腺专科服务的教授和主任, 免疫组织化学标准化特设委员会(Ad Hoc Committee on Immunohistochemistry Standardization)成员，作为ASCO/CAP小组成员参与制定了乳腺癌雌激素受体检测的国家指南，并对改进乳腺癌HER2检测提出重要建议。

这篇综述分三个部分对HER2-low乳腺癌展开讨论。第一部分: 目前关于HER2-LOW乳腺癌的观点；第二部分：目前IHC检测病理实践中的一些重要事项。第三部分: 未来方向。文章共讨论了十余个目前关于HER2-low所关注的重点问题，也阐述了作者的观点。

以下按照文章的写作主线，对其主要观点、提出的问题及相关证据进行摘要解读。

Part 1

第一部分: 目前关于HER2-LOW乳腺癌的观点

关注点一：HER2-low乳腺癌的临床病理学和分子生物学特征。

作为一个研究热点，近两年关于HER2-low临床病理和分子生物学特征的研究文献不少。

作者重点引述了三篇文献来说明目前所认识到的HER2-low乳腺癌的临床病理学和分子生物学特征。

Schettini等人首先报道了HER2-低乳腺癌的临床病理和PAM50基因表达特征，他们回顾研究了来自13个独立数据集的3689例HER2阴性乳腺癌，其中1486例(40.3%)HER2评分为0,1489例(40.4%)HER2评分为1+，714例(19.3%)HER2评分为2+。

这项研究的结果表明，HER2-低乳腺癌具有显著的生物学异质性，

在HR阳性肿瘤中，ERBB2和腔面相关基因的表达高于HER2-0(HER2 IHC评分为0)。

而根据HER2的表达，在三阴性乳腺癌(TNBC)中没有发现差异表达的基因。

Denkert等人对来自四个前瞻性新辅助临床试验的2310名患者的数据进行了综合分析，其中包括47.5%(1098)HER2低(IHC 1+和2+未扩增)和52.5%(1212)HER2为零的乳腺癌。

与HER2阴性乳腺癌相比，HER2低表达乳腺癌的HR表达显著升高(64.0%vs36.7%)，对新辅助化疗(NAC)的敏感性较低(29.2%vs39.0%)，3年无瘤生存率(DFS)较长(83.4%vs76.1%)。

Hicks博士团队对HER2-低乳腺癌真实世界病例的基线特征进行了描述。

结果显示HER2低表达乳腺癌占31.0%，雌激素受体(ER)阳性乳腺癌较ER阴性乳腺癌多见(33.6%比15.0%)，临床分期多为I-II期(79.0%)，ER阳性(93.1%)，HER2染色均一(59.2%)，HER2 IHC评分1+(87.4%)，导管表型(81.6%)，组织学分级1~2级(94.2%)，为腔面分子亚型(94.3%)。

其他研究的结果也显示：HER2-low 乳腺癌代表一组具有显著生物学异质性和主要为Luminal分子亚型的肿瘤，多见为HR阳性乳腺癌，具有较低的 Ki-67 增殖指数，对 NAC 的反应较差（pCR 率：0%-29.2%）。

在分子表达层面，Agostinetto等人发现HER2低表达乳腺癌的ERBB2基因表达水平介于HER2阳性乳腺癌和HER2阴性乳腺癌之间，HER2低/HR阳性肿瘤高于HER2低/HR阴性肿瘤。

此外， HER2-low的乳腺癌PIK3CA突变率较高， TP53突变率较低，涉及PI3K-Akt信号通路的突变明显更多。

关注点二：HER2-low 是一种独特的临床/生物学亚型，还是一种新兴的乳腺癌治疗亚型？

在目前的文献中，HER2-低乳腺癌是否代表了乳腺癌中不同的生物学/临床组别（特别是与HER2-zero乳腺癌相比），仍然存在争议。

一些文献支持HER2-Low和HER2-zero乳腺癌是不同的生物学亚型，

而另外一些文献不支持HER2-low乳腺癌为一个独立的生物学亚型。

[补充文献]Tarantino P 等在JAMA Oncol刊文(JAMA Oncol. 2022 Aug 1;8(8):1177-1183.)指出：虽然在HER2-low与HER2-zero乳腺癌比较存在着临床病理特征和预后的差异，但是这些的差异多数情况下认为是和激素受体表达相关。调整HR状态后，ERBB2低表达无预后意义。这意味着这些结果不支持将ERBB2-LOW解释为乳腺癌的一个独特的生物学亚型。

关注点三：对于乳腺癌，HER2低表达是否具有预后价值？

回顾性研究结果不一致。一些研究证实HER2-low乳腺癌具有较好的预后(vs HER2 0)，但另外一些研究未能证实HER2低表达具有预后价值。

基于这些相互矛盾的结果，目前无法就低水平 HER2 表达的预后意义得出明确的结论。可能的原因包括在不同研究的设计上存在患者人群、研究设计/终点和/或随访时间的差异。

作者指出：如果没有包括 HR 状态和治疗方案在内的前瞻性研究，很难获得更为明确的关于 HER2 低表达是否是疾病预后因素的答案。

关注点四：HER2低表达在乳腺癌转移/复发/新辅助治疗中是否会发生动态变化？

一些研究发现，在原发性乳腺癌和局部复发/远处转移或 NAC 后肿瘤的匹配样本中，会产生HER2-low BC 相关的动态变化：HER2-low 表达在疾病演变过程中高度不稳定。

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