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本期话题：新冠病毒反弹，我们还有什么新招？ 2020年初，武汉暴发新冠肺炎疫情，武汉封城，全国各地的医务人员支援武汉。山东大学齐鲁医院肾内科主任胡昭教授带领医疗队进驻武汉大学人民医院，该院负责收治新冠肺炎感染者，接收的病人都为核酸阳性，出现发热、肺部感染等临床症状。 一般来说，新冠肺炎病人接受14天治疗，核酸转阴后即可出院，但有些感染者治疗28天仍然为核酸阳性，意味着他们的体内仍然有活病毒。于是，胡昭教授尝试使用来氟米特（爱若华）治疗这些顽固性新冠肺炎感染者。
爱若华是一个治疗类风湿关节炎的药物，已在上百万病人中使用，药物安全性有保证。爱若华可以抑制嘧啶的合成，而RNA病毒的主要原料之一是嘧啶。 胡昭教授将参与研究的新冠肺炎病人分为两组，一组自愿接受爱若华治疗（爱若华治疗组），一组不愿意接受爱若华治疗（常规治疗组），来观察病毒的清除情况。
图1 胡昭教授接受央视采访介绍武汉疫情 研究结果发表于Frontier in Pharmacology杂志，题目为“Efficacy and Safety of Leflunomide for Refractory COVID-19: A Pilot Study”（来氟米特治疗难治性新冠肺炎的有效性和安全性）。
图2 研究纳入符合标准的27例顽固性新冠肺炎病人，将他们分为两组，1-15号病人使用爱若华+常规治疗，16-27号病人只接受常规治疗（图3）。
图3 研究流程 治疗14天后，核酸转阴的病人出院，核酸没有转阴的病人选择继续接受爱若华治疗、转为爱若华治疗或维持常规治疗。
在第一天开始治疗后，两组核酸转阴出现差异，常规治疗组有一个人核酸转阴，爱若华治疗组有3个人核酸转阴。14天时，爱若华治疗组有80%的病人核酸转阴，而常规治疗组只有20%的病人核酸转阴，表现出显著性差异。常规治疗组在治疗14天时，有部分病人选择服用爱若华，可以看到转阴的比例逐渐上升。
图4 28天治疗期间两组核酸转阴的病人比例
爱若华治疗组在第6天即有病人出院。14天时，常规治疗组只有一个人出院，转为爱若华治疗后，出院率显著上升。28天时，爱若华治疗组100%的病人出院，而常规治疗组仍有30%的病人没有出院。
图5 28天治疗期间两组病人出院率 爱若华治疗组的核酸转阴和出院率优于常规治疗组（图6）。如图6所示，绿色代表核酸阴性，红色代表核酸阳性，蓝色代表出院。可以看到，接受爱若华治疗的病人核酸转阴率和出院率显著优于常规治疗组。
所以，使用爱若华治疗顽固性新冠肺炎病人，可以加速他们的核酸转阴和出院时间。爱若华显示出良好的抗病毒特性，但仍需要基于大人群的随机对照试验验证。 第二个是武汉大学人民医院胡克教授发表的研究，研究选择了10例核酸阳性伴发热、肺炎的病人，5例使用爱若华治疗，5例为常规治疗（图7）。主要观察炎症情况、肺部表现和核酸转阴时间。
图7 结果发现，接受爱若华治疗的病人炎症因子水平（包括CRP）显著更低，核酸转阴时间显著缩短。同时，有一例51岁核酸阳性病人，因发热8天伴乏力、肌痛入院，CT发现他的双肺有毛玻璃样病变（间质性肺炎），使用爱若华治疗7天后，毛玻璃样病变得到缓解（图8）。
图8 使用爱若华治疗7天后，双肺毛玻璃样病变得到缓解 2020年，病毒所联合上海中科院进行了一项体外试验，研究泰瑞米特是否能抑制病毒复制（图9）。
图9 试验显示，当泰瑞米特浓度达到26.06 μM时，可以达到50%的病毒抑制（EC50＝26.06 μM）。该浓度水平处于常规治疗类风湿关节炎所达到血药浓度内，即抑制病毒的给药剂量与治疗类风湿关节炎的药物剂量相当（图10）。
图10 在常规治疗剂量内泰瑞米特可有效抑制病毒复制 新冠病毒是一个RNA病毒，直径在20~100 nm。新冠病毒在体外是病毒颗粒，进入细胞后成为有生命、可复制的病毒，它可以基本不走样地复制，但由于它是RNA病毒，也会在复制过程中出错，出现基因变异。 如图11所示，新冠病毒的刺突蛋白与细胞表面的ACE2受体结合进入细胞，进入细胞后病毒释放遗传物质RNA。随后开始翻译蛋白质，合成RNA复制必需的酶，包括RNA依赖的RNA多聚酶。工具准备好后，RNA利用细胞内的生产环境开始转录RNA，从RNA(+)→RNA(-)→RNA(+)。RNA链复制好后，开始组装成完整的新冠病毒，随后释放出细胞外。
图11 新冠病毒复制示意图 一个病毒进入细胞后可复制大约200万个病毒释放出去，进入到新的细胞进行复制增殖。一个周期大约2~3天，病毒释放会导致炎症加重，引起发烧。 但是，RNA病毒复制容易出错，它在复制过程中要消耗大量的原料，其中就包括碱基嘧啶。在正常的生理条件下，我们可以依赖于旁路嘧啶合成，也就是利用细胞代谢的嘧啶，但是RNA病毒在复制期间需要200倍的嘧啶，这些嘧啶的合成需要一种合成酶－DHODH。DHODH是嘧啶从头合成的关键限速酶，而爱若华可抑制DHODH，让嘧啶合成水平下降。如果病毒失去了足够的嘧啶，病毒复制容易出现残品，无法组装成完整的病毒颗粒。 除了抑制新冠病毒，来氟米特还可抑制其他RNA病毒，包括H1N1流感病毒、Zika病毒、Ebola病毒和艾滋病病毒（图12）。它们的作用机理都是通过抑制DHODH，抑制嘧啶的从头合成。同时，爱若华还可以抑制信号转导，阻断病毒的组装程序。由于只是抑制原料供应，因此不会出现耐药性。爱若华理论上可以与其他药物联合使用，成为一种新的鸡尾酒疗法。
图12 来氟米特和泰瑞米特具有广谱抗RNA病毒效应 2003年，“来氟米特在制备抗SARS病毒药物上的应用”发明专利申请获批。2003年在广东开始流行的病毒为SARS-CoV-1，而此次新冠病毒为SARS-CoV-2，它们是兄弟关系。当时发现，来氟米特的有效代谢物泰瑞米特可在体外抑制SARS病毒复制。
来氟米特（爱若华）的抗病毒效应已经得到初步证实，但真正成为新冠肺炎的治疗药物还需要开展大人群的随机对照试验，进行药品注册研究（目前已向国家递交了临床试验申请）。目前对于爱若华是老药新用，由医生决定是否能够超适应症使用。 面对新冠肺炎大流行，面对新冠病毒的不断变异，我们需要新的武器，需要新的有效治疗药物来控制病情。开发新的治疗药物或使用经济安全的老药，都期待能够帮病人解除病痛，并尽快控制疫情发展。 |
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