肺癌患者营养状况与血炎症因子水平临床研究

肺癌患者营养状况与血炎症因子水平

肿瘤患者易患营养不良，营养不良与临床症状显著相关，并且直接或间接影响患者的治疗效果和预后。肺癌是我国的第一大恶性肿瘤，肺癌患者易发生营养不良，与肺癌的病理生理学特征密切相关。肺癌局部肿块压迫食道影响进食；肺癌所致呼吸困难、肿瘤负荷大引起纳差、厌食、焦虑抑郁等；放化疗等治疗所致的消化道反应加重厌食、恶心、呕吐等症状；肺癌产生的某些细胞因子影响碳水化合物、脂肪、蛋白质的代谢等，进一步影响营养物质的摄入。及时发现并改善肺癌患者营养状况，有利于改善抗肿瘤治疗疗效，延长生存期。PG-SGA作为评估肿瘤患者营养状况的特异性评估手段，目前广泛应用于肿瘤患者中并具有较高的临床价值。

15～40%的原发性肺癌患者发生了营养不良，晚期患者发生率则高达50～80%，且常伴骨骼肌和内脏蛋白减少。困扰抗肿瘤药物治疗的顺利实施和患者生存质量的提升。欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN) 指南建议，所有肿瘤患者都应尽早进行营养评估，患者主观整体评估（PG-SGA）是专门针对肿瘤患者的营养评估方法，其评估营养不良的敏感性为98%，特异性达82%。

肿瘤患者营养状态与机体炎症状态密切相关：血红蛋白（HB) 、前白蛋白（PAB) 、白蛋白（ALB）、C-反应蛋白(CRP)、淋巴细胞计数（Ly）、白细胞介素-6（IL-6）等指标可反映患者营养状态及炎症状态，且与肿瘤患者的临床预后密切相关。原发性肺癌患者的营养状况与外周血炎症因子水平的变化情况尚无相关临床研究报道，我们通过对原发性肺癌患者以PG-SGA法评估其营养状况，结合外周血炎症因子等多项指标进行分析，判断PG-SGA评分与营养指标及外周血炎症指标的相关性。

我们在临床上发现，原发性肺癌患者营养不良发生率为80.2%，而中重度营养不良患者高达65.8%。当然，如此高的肺癌营养不良发生率可能与我科所收治的疾病范围所造成的入院率偏倚有关。我们在肿瘤内科临床没有发现肺癌患者营养状态与性别构成、年龄的联系，也没有发现NSCLC与SCLC营养不良发生情况存在差异。BMI是评估机体代谢水平的重要指标，BMI下降会严重影响机体对营养素的吸收，继发代谢功能紊乱，引起严重营养不良。我们认为，随着BMI的升高，肺癌患者发生营养不良的风险在下降,而中重度营养不良患者多为III-IV期肺癌患者，即随着肿瘤进展, 患者营养状况变差，可能原因为晚期肺癌患者肿瘤负荷重，能量及蛋白质消耗增加。晚期患者体内大量炎症因子释放，干扰细胞正常能量代谢，引起营养不良。提示，临床分期是导致肿瘤患者营养不良的高危因素。

我们临床上没有发现，不同营养状态肺癌患者间血总胆固醇、甘油三酯水平间的差异，而癌性贫血则是肺癌常见的伴随疾病之一，且是影响预后的独立危险因素。叶酸、维生素B12、血清铁等造血物质缺乏导致血红蛋白合成障碍；促红细胞生成素及IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、γ干扰素等炎症因子抑制红系造血的分化成熟。贫血可引起组织缺血缺氧，继而对抗肿瘤治疗欠敏感。外周血淋巴细胞在机体免疫系统及免疫应答中发挥重要作用，其数量减少或功能异常影响患者的抗肿瘤治疗反应及预后。淋巴细胞计数下降会导致肿瘤细胞无限增殖，在此过程中能量和糖类物质被大量消耗，导致营养不良。故外周血淋巴细胞计数能够反映机体的营养状况，淋巴细胞计数<1.5×109/L提示存在营养不良，<0.9×109/L提示存在重度营养不良。在我们的临床工作中发现，随着营养不良情况的恶化，肺癌患者血小板和D-二聚体呈现递增趋势。由于高凝状态和血栓形成均是加快肿瘤细胞增殖和转移的重要因素，预示着肿瘤不良的预后。营养不良患者更倾向出现血栓风险及高凝状态，且更容易出现浸润转移。PNI是淋巴细胞计数与白蛋白水平的综合指标，可同时反映机体的免疫及营养状态，最初用于手术患者的营养状态评估。多项研究证明低PNI与包括肺癌在内的多种肿瘤不良预后密切相关。对于PNI对肿瘤患者预后的影响机制尚不明确。

肿瘤的发生、发展、转移与系统性炎性反应关系密切。致炎物质的持续作用造成大量炎性介质浸润，形成了肿瘤发展所需的的炎性微环境。通过这些炎性介质可以活化多种信号途径，如核转录因子-κB（NF-κB）。NF-κB信号通路可刺激IL-1、IL-6和TNF-α、CRP等多种炎症因子的表达，导致机体厌食和代谢改变，从而引起肿瘤患者能量消耗、代谢紊乱和肌肉减少。CRP是引起肌肉衰减的高危因素，高水平的CRP可以通过分子信号途径促进肌肉的分解代谢，降低肌肉合成代谢，导致肌肉的力量和质量双双衰减。80%的营养不良肺癌患者会出现CRP增高(>10 mg/L)，CRP水平也被认为是恶液质状态的独立危险因素。IL-6是一种多效性、功能广泛的细胞因子，在调节免疫应答、造血、炎症反应和肿瘤生长分化等方面发挥着重要作用。高水平的IL-6是引发高能量消耗和肌肉损失的主要炎症因子，IL-6水平升高与体重减轻和预后生存密切相关^[35]。其通过与肝细胞膜表面gp130受体结合，激活下游JAK/STAT3通路，上调脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL)，促进脂肪降解；并可抑制胰岛素样生长因子-1( IGF-1)表达，导致肌肉的合成下降，骨骼肌萎缩。比较肺癌患者不同营养状态的外周血CRP、IL-6水平，我们发现炎症因子水平随着营养不良程度的加重呈现递增趋势。CRP、IL-6预测中重度营养不良患者的灵敏度64.1%，特异度84.5%和灵敏度65.6%，特异度71.6%。炎症因子水平升高是恶化营养状态的关键因素，临床上可选用能够消除炎症因子的代谢调节剂如ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFA）、烟酰胺等，降低炎症因子水平、减轻慢性炎症反应，可能会延缓肺癌患者营养不良的发生。

全身炎症反应标志物(systemic inflammation markers，SIMs)除CRP、IL-6外，还包括以血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数为基础的综合指标，如NLR、PLR、LMR。这些指标具有检测容易、重复性高等优点，且被证实可作为肺癌的独立预后指标。中性粒细胞被肿瘤微环境释放的细胞因子招募并迁移到肿瘤局部形成肿瘤相关中性粒细胞(TANs)，通过调节细胞外基质及肿瘤微环境中的炎症反应来促进癌细胞的增殖，在肿瘤的发生发展中起到重要的调控作用。机体抗肿瘤免疫应答以细胞免疫为主，淋巴细胞是细胞免疫的重要细胞成分，CD8+T淋巴细胞及少量CD4+T淋巴细胞离开血液进入肿瘤微环境形成肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。针对程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）单药或联合治疗已成为驱动基因阴性的NSCLC的标准治疗手段之一，ICIs通过提高淋巴细胞的数量和活性来发挥抗肿瘤免疫应答效应。因此TILs越多，ICIs有效率越高，也预示着更好的临床转归。淋巴细胞水平也被认为是预测NSCLC免疫治疗的疗效及生存的独立预后因素。中性粒细胞水平的升高可直接影响淋巴细胞的免疫应答能力。血小板除了参与机体的生理性止血过程外，还在免疫反应和肿瘤发展中起重要作用，其可通过多种途径促进肿瘤细胞的侵袭、转移及新生血管生成。血小板计数的升高可能提示肿瘤患者预后不佳。单核细胞通过分化增殖并在肿瘤组织中浸润形成肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，抑制T淋巴细胞的活化增殖，降低抗肿瘤免疫效应，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。TAMs亦可释放多种细胞因子和前列腺素等促进肿瘤的侵袭和转移。NLR及PLR升高代表中性粒细胞或血小板水平的升高，而淋巴细胞水平降低；LMR的降低表示淋巴细胞的相对减少和（或）单核细胞的相对增多，均可破坏机体的免疫平衡状态，削弱抗肿瘤免疫效应，降低免疫监视能力，进而促进肿瘤的浸润转移。多个研究证实，NLR、PLR和LMR可作为原发性肺癌患者预后的预测指标，高NLR、高PLR和低LMR预示着更短的生存期。本研究结果显示随着营养不良程度的加重，LMR水平越低，NLR和PLR水平越高，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示NLR、PLR和LMR可作为营养状态的评估指标。NLR、PLR和LMR预测中重度营养不良的最佳截断值分别为4.2（灵敏度65.2%，特异度77.6%）、177.4（灵敏度60.6%，特异度67.9%）和1.9（灵敏度48.5%，特异度78.2%）。

肺癌患者营养不良发生率高，营养不良是肺癌患者生存及预后的重要影响因素，机体的系统性炎症反应可持续性的恶化肿瘤患者的营养状态。PG-SGA 评分与炎性指标及营养指标具有较好的相关性，参考患者的PG-SGA评分及相关血液学指标及炎性指标水平，尽早及时地对肺癌患者进行营养风险筛查及评估，及早采取措施，提高患者的营养及免疫状态，改善患者情况，延长生存时间。