子宫内膜异位症生育力保护临床策略的思考

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(11)：1088-1092

DOI：10.19538/j.fk2022110107

【引用本文】孙金莉，陈琼华.子宫内膜异位症生育力保护临床策略的思考［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(11)：1088-1092.

作者：孙金莉，陈琼华

基金项目：福建省科技创新平台建设计划项目（国家妇产科疾病临床医学研究福建省分中心 ，2021Y201020025）；厦门市医学科研计划项目（3502Z20209001）

作者单位：厦门大学附属第一医院妇产科 生殖医学科 国家妇产科疾病临床医学研究中心福建分中心 福建省生殖健康临床医学研究中心 厦门市妇科疾病研究与诊疗重点实验室，福建 厦门 361003

通讯作者：陈琼华，电子信箱：[e-mail]

子宫内膜异位症（简称内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等，是育龄期妇女常见病。内异症临床症状多数是从青春期女性发育开始，以子宫内膜（在位内膜或者异位内膜）为源点，辐射到周边组织器官，以不同进展速度，对子宫、卵巢、输卵管及盆腹腔内环境等造成各种程度的侵袭影响，进而影响女性的生殖生理功能。由于子宫、卵巢、输卵管及周围盆腹腔环境一方面是女性生育力保障的物质基础，另一方面也是内异症侵袭和治疗涵盖的范围。因此，疾病本身对女性生育力是一种伤害，而不当治疗或者缺乏整体长远规划的治疗，也会对患者生育力带来二次伤害。因此，如何保护患者生育力是内异症治疗和长期管理策略中极为重要的环节。

1  内异症生育力保护的困境

1.1    内异症缺乏前瞻预测、早期筛查指标    目前，内异症因缺乏有效敏感的血液学或影像学指标，而无法实现早筛查、早诊断；也因无前瞻预测指标，进行内异症疾病的预测，导致诊断多晚于实际发病时间，平均延迟诊断长达5～10年之久。直到出现临床症状，其对生育力的损伤已不可挽回，临床医师只能接受并被动处理既成后果，对生育力的保护作用亦有限。

1.2    内异症是进展性疾病    内异症虽多为良性疾病，却具有侵袭性和复发性的恶性行为。因此，内异症患者直至绝经前，临床观察到的进展速度和程度可能有异，但整体病程处于持续进展状态是必然趋势。要实现生育力保护的治疗理念，需贯穿内异症患者的整个病程，而不只是单纯一个手术或者单一的治疗措施就能实现。同时，临床诊疗中内异症的长程管理与患者的全程依从性（并非短期）是决定最终治疗效果的关键因素，因此难度较大。

1.3    内异症的异质性    内异症发病并无规律性，累及的病灶范围和程度与临床表现不完全对应，常多部位受累，且症状各异，异质性突出。临床对生育力的评估往往根据累及部位和病灶大小进行判定。但目前仍缺乏有效的临床观察指标，生育力评估指标亦有限，暂无两者的对应量化标准。腹腔镜探查术虽然是确诊及明确病变累及范围的金标准，但也不宜轻易运用，因为手术本身对于内异症患者特别是中重度、深部浸润型内异症（DIE）及复发内异症患者改善生育结局的效果仍有争议。

针对以上情况，2021年子宫内膜异位症诊治指南（第三版）强调了以临床症状为导向，基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗的新模式。这样可以极大提前患者的治疗时间，在内异症发展初期尽早控制病情，降低其对生育力的不利影响，落实生育力保护理念。

2  内异症合适的临床预判指标

目前，内异症的临床预判一般基于临床表现和实验室检验及检查。

2.1    推荐临床症状作为内异症的预判    据统计约10%～15%的育龄期妇女罹患内异症，而不孕症妇女中约20%～50%合并内异症，慢性盆腔痛的不孕女性中内异症发生率高达71%～87%。2021年的子宫内膜异位症诊治指南（第三版）中也提到内异症相关症状，除了最典型的痛经、慢性盆腔痛、性交（后）痛、周期性消化道和泌尿系症状如排便痛、排尿痛、血尿等，还有一些隐匿症状如子宫邻近器官功能性、器质性改变或者如肺等远处器官的咯血和气胸以及腹壁切口结节等。内异症临床症状也是基于病灶侵袭的组织器官功能异常而出现。

目前认为腹腔镜检查术是内异症确诊的金标准。据统计，从首次发生症状到内异症确诊的时间平均为7.5年；国内如北医三院曾报道400例内异症患者延迟诊断时间平均为13年。因此，患者出现症状时病情已处于进展期，虽然最终并不是所有可疑症状都确诊为内异症。但我们可以理解为，鉴于延迟诊断将带来巨大弊端，将可疑临床症状作为经验治疗的发动依据是可行的。

曾有研究报道，如果通过多个症状联合诊断，如：疼痛（痛经、慢性盆腔痛、性交痛）、不孕、盆腔体征（附件区包块、宫骶韧带结节、后穹隆结节）、超声（卵巢囊肿）、血清糖类抗原CA125值增高（＞35U/L），任何3项临床指标联合诊断的预测率基本达到100%。因此，基于症状的临床预判可为内异症一、二级预防治疗提供有利支持。

2.2    内异症缺乏更有效的血清学筛查指标    目前，内异症实验室检查多用CA125及CA19-9血清学筛查，但普遍认为CA125水平其实对于早期内异症诊断的意义不大，其在监测内异症恶变倾向的意义大于临床早诊断的意义。由于这两者的敏感度高但特异度低，有时用CA125/CA19-9联合人附睾蛋白-4（HE4）与其他卵巢良恶性肿瘤相鉴别。近年来又发现CA125联合相关凝血指标纤维蛋白原（Fib）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）能更为准确诊断内异症，以及对比血清和腹腔液中的相关因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）作为内异症盆腔侵袭的指标，但也尚未完全应用于临床。

由于预估内异症的恶变倾向是治疗决策的首要考虑因素。因此，笔者认为敏感度和特异度均强的筛查恶变的血清学指标，对于内异症治疗的指导作用重大，是后续研究的重点。

2.3    推荐超声（经阴道和经直肠）作为一线筛查手段    临床实践中，内异症超声诊断的敏感度和准确性依赖于超声检查者的经验。对子宫腺肌病初期和早期卵巢内异症包块的超声识别，以及对盆腔输卵管结构性改变、盆腔粘连和其他器官的局部内异症病灶超声影像的早识别，是内异症早期诊断的关键因素，尤其是对于一些缺乏临床典型表现的内异症患者。因此，需要有经验的超声医师结合临床妇检（含肛诊），或在可行阴道超声的情况下进行超声筛查，才更能够发挥超声作为内异症一线检查的重要价值。

3  贯彻内异症三级预防治疗理念

目前我们认为：阻止月经或减少月经量及抑制排卵可以考虑作为内异症的一级预防；避免或延缓手术治疗即为内异症二级预防。而内异症已达手术探查指征，特别是手术及术后预防复发治疗即为内异症的三级预防。而内异症患者生育力保护则应贯穿内异症一级到三级预防，使内异症患者更大受益的治疗应该是从一级和二级预防时即开始。

3.1    内异症治疗的核心价值    基于内异症的复杂表现，尤其是育龄期重度内异症患者经常面临较为棘手的生育困境，笔者一直在反思，内异症治疗的核心价值为何？

根据已有的相关病因学假说，认为只要下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamus-pituitary-ovary，HPO）轴开始萌动，直至卵巢功能彻底衰竭前除外生殖器结构异常导致的内异症，内异症基本都处在不同程度的进展之中，每个患者具体初始发动诱因、进展机制尚不清楚，因此对应的靶向治疗尚无明确方向。而目前一级预防的手段也仅限于药物，如避孕药、避孕针、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）等延缓内异症病程进展。

一级预防因缺乏有效早期诊断预测指标，且患者依从性、治疗措施均有限，因此，内异症治疗的基本策略大致是针对二级及三级预防提出，即解决临床主诉症状和解决功能性（比如生育功能、累及器官的功能等）异常两个方向。而内异症患者的生育力保护至第三级预防时，治疗效果十分有限。因此，在二级预防中寻找更为合适的时机和治疗措施才是生育力保护的重点所在。所以，笔者一直认为所有治疗应权衡治疗的效果和预估疾病进展，寻找平衡点制定策略，在二级预防中尤其应以保护生育力为着眼点，为患者制定全周期的治疗策略。

3.2    内异症三级预防应以改善生育为导向    面对复杂的临床情况，特别是当内异症已经进展到比较严重期别，即使是第三级预防中的各种措施，对于生育力的改善预期效果也不尽人意，确诊疾病的价值可能大于改善生育。因为中重度内异症对于卵巢功能、盆腔正常结构和子宫的功能损害，往往通过治疗难以恢复，特别面对患者的生育诉求，通常诊疗的困难程度和最终助孕结局呈负相关。手术和辅助生殖技术助孕对内异症患者生育的价值在重度患者中也存在一定争议。目前研究普遍认为，对于内异症Ⅲ、Ⅳ期不孕患者单纯手术治疗能否提高妊娠率缺乏证据。对于合并DIE的不孕患者，目前也推荐体外受精（IVF）作为改善生育的一线治疗。同时对于复发的内异症患者合并生育需求也不推荐再次手术，以免带来再次的继发卵巢功能减退而导致无法实现生育目的。因此，目前2021年内异症诊疗指南（第三版）指出，对于临床上合并不孕的内异症患者，应先参照不孕症诊治流程执行。

内异症患者行腹腔镜探查，主要目的为明确诊断、分类和分期，改善生殖预后。而对于术前评估男方精液异常、年龄大、双侧卵巢异位囊肿、术前月经紊乱等又合并卵巢功能低下者，建议直接行IVF治疗，而不建议手术。同时，对于暂无合并不孕患者，若卵巢囊肿≥4cm则建议行腹腔镜探查明确诊断和分期。对于此点，笔者认为有腹腔镜探查术指征，并不意味着必须立即执行，选择合适的手术时机非常重要，可根据其年龄、有无近期生育意愿、囊肿良恶性倾向等综合考量以决定最理想的手术时机。对于高度可疑恶性，或者预估经手术治疗后分期为内异症Ⅰ～Ⅱ期、术后有自然试孕条件（即男方精液、女方排卵、女方子宫和盆腔状况允许），且近期内可以开始积极自然试孕的内异症患者实施手术更有益处。

3.3    有生育期待的内异症患者的三级预防策略    对于未开启生育计划但有生育期待的内异症患者，初发性子宫内膜异位囊肿≥4cm往往是临床上手术治疗的常见人群，也是保守手术联合术后预防复发治疗的常见人群。然而相关研究表明，即使保守手术也难以避免术中卵巢储备功能耗损，尤其是内异症囊肿越大，术中卵巢功能耗损越多；同时由于妊娠的黄金时期多为腹腔镜手术后1年，研究证明内异症保守性手术术后复发率18个月内达6.1%，24个月内达36.5%，即使经足疗程促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗，术后5年复发率乃高达到40%～50%。因此，如果此类患者短期内尚无开启试孕计划，反而术后要经过较长时间的预防复发治疗，且还要面临较高风险的复发结局，有理由认为不是最理想的手术时机。也就是说仓促手术对于此类内异症患者的远期获益和最终助孕结局获益不大。

因此，笔者认为，对于子宫内膜异位囊肿≥4cm尚未开启生育计划的患者，如果超声和血清学预估提示恶变倾向低，可在充分知情同意的基础上，尝试药物［口服避孕药（OC）/GnRH-a］结合经阴道/腹壁超声引导下囊肿穿刺术（即静息卵巢治疗）的多重管理，尽量让病灶生长速度减慢，将手术时机尽量延缓至开启生育需求时，对于此类内异症患者整体获益可能更高，真正实现二级预防的目的，保护患者生育力。

笔者还认为，内异症治疗的核心应摒弃传统的“见病施治”的方法，而是要管控疾病发展，在及时预估鉴别良恶性的基础上，尽早保护生育力，重在提高患者生存质量。因此，首要以积极筛查内异症恶变的前提下，认真考量患者生育需求，以全程管理的模式，联合多种治疗方式保护生育功能，提高远期生活质量为治疗核心目标，制定综合治疗策略。特别对于有生育要求的中重度内异症、DIE和子宫腺肌病患者，应转变治疗方式，不以传统的确诊和分期手术为首要治疗方向，而应以预估监督良恶性前提下，结合辅助生殖技术助孕治疗为导向，可采取姑息治疗管理策略，待生育目的达到后，再考虑根治性手术加术后预防复发管理。

4  提倡以年龄分层行内异症生育力保护治疗

基于女性生理呈阶段性变化，内异症分年龄阶段管理，对于生育力的保护才有针对性。

4.1    提倡推行16～18岁青少年女性行联合筛查作为一级预防    根据内异症发病的假说之一，推测新生儿子宫出血可能与早期及青春期内异症发生相关。在幼儿期内膜脱落至腹腔成为病灶发源地，青春期萌动后，体内雌激素升高，促进了异位内膜增殖形成病灶。而相关统计表明，内异症进展需4～5年，同时早期即有发现的内异症患者，如不经过良好治疗和控制，最终都会降低生育力，为成年后不孕、包块等并发症埋下隐患。青春期内异症患者多需警惕生殖器官结构畸形。主诉症状常为痛经和包块。据统计，我国大学生中有60%有痛经症状。

鉴于以上情况，笔者建议重视原发性痛经的诊治，推动基于国家层面的16～18岁青少年女性（即月经初潮后3～4年）行经腹部超声（无性史）/经阴道超声（有性史），联合血清CA125进行两联筛查。同时综合青春期心理建设基础上，直肠超声可酌情应用。

血清CA125和妇科超声两联筛查既能够尽早排除和识别女性生殖系统问题（包括生殖道畸形和肿瘤），提早手术及治疗机会，降低继发危害程度，也可减少内异症延迟诊断的情况，能够更大程度地保护女性生育力，真正推动内异症生育力保护的一级预防。

4.2    青少年内异症的长期管理策略    青少年子宫内膜异位症进展迅速，并将持续整个育龄期，只要患者子宫仍在，雌激素水平上升，病变进展不可避免，而占位效应引起的卵巢功能下降无可挽回。青少年内异症已有可探及病灶者，也只能围绕病灶具体情况制定策略。对于排查发现生殖道结构畸形和发育异常所致继发内异症，应尽快手术恢复解剖结构以期改善生育潜能。对于无结构畸形已有可识别病灶的青少年内异症患者，予以密切监测恶变的基础上，长期予以适度的抑制HPO轴治疗，采用保守药物（OC/地诺孕素/GnRH-a）联合囊肿穿刺治疗，控制内异症卵巢囊肿进展是治疗和保护生育力的关键。同时应注重及时给予患者合适的家庭规划建议，对患者最终的生育结局影响起着积极作用。若评估恶变倾向非常低，虽然卵巢包块已达到手术范围，侵袭器官暂无器质性损害如肾积水、胃肠道梗阻等，可考虑充分医患沟通基础上，选择药物控制治疗的同时卵巢囊肿穿刺/低温等离子能量消融术，即静息卵巢治疗，等待其开启生育计划之时再根据治疗需要酌情考虑手术。但经评估后如卵巢病灶的确有恶变倾向，则应积极手术探查。而对于DIE青少年患者，仍推荐保守治疗缓解临床症状，比如尽早联应用OC或者孕激素（含地诺孕素）或者GnRH-a+反向添加或者三者交替联合运用，控制病灶发展，直至育龄期尽快完成生育计划，对保护此类患者的生育力至关重要。

4.3    育龄期内异症患者提倡精准治疗、长程综合管理    随着保守手术后长期应用药物控制复发的理念深入人心，妇科医生有时会更积极考虑手术治疗。尤其是临床上常见的初发卵巢子宫内膜异位囊肿，直径＞4cm以上，临床医生多愿意采用限期手术治疗+术后联合药物预防复发。

4.3.1    育龄期内异症患者手术时机是关键    笔者始终觉得此类患者手术时机的把握，需要妇科医生联合生殖科医生共同决定。对于已经确切无生育要求的内异症患者，积极手术联合术后预防复发治疗非常必要。

对于尚未完成生育使命，又暂无生育需求的育龄期患者，手术时机就需要斟酌。文献证明，腹腔镜下手术后均伴有窦卵泡的丢失。而手术本身对于轻度内异症术后半年到1年内试孕，可改善助孕结局，但是对于重度异位症，改善生育结局无明显意义。若这部分育龄人群近期无生育计划，意味着手术本身改善生育的效用无法充分发挥，而手术本身又会带来卵巢储备功能下降的风险。因此，笔者仍认为，对于尚有生育期许，但近期并无生育意愿的育龄期患者，即使已符合手术探查指征，如果在初步评估恶变倾向较低的基础上，推荐先予以保守治疗+尽快家庭计划的保守治疗策略更为贴切。而保守治疗可根据其是否有性生活、相关临床主诉、年龄等灵活选择具体治疗方案。

4.3.2    地诺孕素的应用让长程管理更加灵活    随着近年来药物研发的进展，如第4代选择性孕激素地诺孕素和小分子口服促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）相继进入临床应用。其中地诺孕素作为全球首个专门为子宫内膜异位症研发的孕激素，自从2009年上市后，其在内异症的治疗中备受关注。因地诺孕素具有中枢/外周双重作用机制，不仅可以减轻疼痛，而且同时可以缩小卵巢子宫内膜异位囊肿。而且由于地诺孕素日剂量低、耐受性好、肝肾及代谢功能影响小，且应用1年以上时间有效性和安全性证据充足，地诺孕素逐渐成为内异症长期管理推荐的一线用药。

因此，育龄期患者可灵活选择保守治疗方案，如OC/孕激素/GnRH-ant/GnRH-a联合反向添加，酌情行卵巢囊肿穿刺术缓解占位效应，穿刺术后继续GnRH-a序贯+孕激素/OC/LNG-IUS维稳治疗的综合管理策略。控制期间定期联合超声及血清学指标，监测恶变倾向和病灶进展情况，尽快拟定家庭计划，开启生育助孕指导。随着更有控制力的药物的研发，合适的手术和全程药物联合的灵活应用，让长程管理的理念在内异症生育力保护诊疗策略真正落实，且治疗措施灵活多样。

5  可行手术探查的内异症患者生育力保护策略

目前，常见的内异症临床病理分类为4型。临床较常见的为卵巢型，是手术治疗的主要人群，也是生育力保护的主要对象。同时内异症常因卵巢子宫内膜异位囊肿，子宫腺肌病、输卵管粘连/积水，子宫内膜增生和息肉形成，盆腔异位病灶等，均使患者生育力遭受巨大打击，而手术可改善上述情况，但也无法避免术中窦卵泡的丢失，带来术后卵巢储备功能下降的隐患，手术对生育力保护的瓶颈由此而来。

5.1    有生育意愿者应行生育力评估    对于有生育意愿的内异症患者，手术探查后根据相关生育评分，联合生殖中心行术后卵巢功能评估和助孕指导，而不推荐手术后立即注射GnRH-a预防复发治疗。而目前随着生殖亚专科的发展，基本对于已婚内异症人群，妇科手术术前常规卵巢功能评估及男方精液评估也已纳入内异症患者术前评估的常规项目。对于经男科精液评估及卵巢功能评估已认为需要借助辅助生殖技术的情况，应该直接行辅助生殖技术助孕。

5.2    术中生育力保护    为实现手术利益最大化，手术中应重视子宫内膜的探查，游离子宫旁粘连及卵巢周围粘连，重视输卵管评分。推荐对既往超声监测已有明显输卵管积水者，或术中发现输卵管明显结构形态病变，建议术后IVF治疗。因此，术中建议直接切除病变输卵管或行积水输卵管近端结扎+远端造口，避免在术后IVF治疗中胚胎移植前带来可预测的二次手术处理输卵管积水的情况，让患者单次手术获益最大化。

随着卵巢生育力保存技术的发展，也可以尝试手术+离体卵巢组织冷冻保存生育力，保护残存的卵巢功能。

6  参照慢病管理模式以提高生活质量为治疗导向

建议内异症治疗参照慢病管理模式，提倡全程管理，以提高患者生活质量为治疗的核心依据，为患者制定综合治疗规划。重视痛经的诊治，在全程监测恶变倾向的基础上，用卵巢功能和年龄分层，以生育倾向分类，衡量治疗利弊。推荐贯彻三级预防理念，提倡推行青少年女性16～18岁妇科超声联合血清CA125早期普查，在育龄期监测病灶变化基础上进行生育指导。及时针对症状进行治疗，选择合适的手术时机，实施恰如其分的手术，并坚持术后至绝经期前预防复发治疗的长程管理，实现以提高患者生活质量为核心导向，落实内异症精准化治疗的慢病管理模式。（参考文献略）