【原】转移性前列腺癌的克隆进化

前面我们宣传了 重磅课程来袭-专注于肿瘤外显子数据处理，但是由于转录组是深入人心尤其是单细胞转录组的大行其道，现在的小伙伴们对基因层面的数据分析不甚了解，无论是全基因组测序， 还是外显子，基因panel的捕获测序，这些技术在人类疾病研究，尤其是肿瘤领域，也曾经是是“当红炸子鸡”。为了唤起大家的记忆，我们安排实习生解读了十几篇肿瘤外显子技术的最新应，前面解读的是： 外显子组测序的临床应用指南

文章简介：

• Title：The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer

• Journal：nature

• Factor：69.5

• Time：01 April 2015

• Online：https://www./articles/nature14347

研究背景：

癌症在一个持续进化过程中发生，一个原发肿瘤中往往出现多个「竞争性的亚克隆」，而这一进化过程最终形成了「转移」，这是90%的癌症相关死亡的原因。然而，人们对癌细胞向远处器官传播的具体原因知之甚少。虽然每一个转移都来自一个肿瘤细胞的假设得到了普遍支持，但最近使用小鼠癌症模型的研究表明，「存在来自多个亚克隆的多克隆种子和多个亚克隆之间的合作」。在此，我们寻求人类恶性肿瘤中存在多克隆播种的确切证据，并在雄性激素缺乏的转移性前列腺癌的背景下建立不同转移灶之间的克隆关系。

研究方法：

利用全基因组WGS测序，我们对10名前列腺肿瘤患者的51个肿瘤样本和转移灶进行了分析。

分析内容包括：SNV,INDEL,CNV,SV,亚克隆分析

研究结果：

作者首先对这51个肿瘤的基本突变情况进行了阐述，包括high-confidence substitutions, insertions/deletions, genomic rearrangements and copy number changes。为了描绘每个患者体内的肿瘤细胞群，作者使用了n维Bayesian Dirichlet来组合克隆和亚克隆突变【存在于样本中的全部（克隆）或部分肿瘤细胞（亚克隆）中的突变】

通过绘制来自成对样本的突变的癌细胞分数，确定了克隆和亚克隆之间在形成转移灶多克隆的证据。a图中，中间的代表躯干突变克隆，x，y轴上的代表独特的亚克隆，中间圈的表示共享亚克隆，A22 的所有 10 个样本中的克隆和亚克隆簇及其表示形式，以树形式展示突变的类型在多个转移灶中存在亚克隆突变簇，表明不同器官部位之间的多克隆播种在转移性前列腺癌中很常见；

与原发肿瘤相比，多个转移灶突变程度更为相似，这种关系是由不同转移亚克隆共享的多个亚克隆引起的，增加了克隆间协同作用的可能性。跨不同位点的亚克隆表现可以用两种不同的传播模式来解释：线性和分支

A22 中红色和浅绿色的亚克隆存在于所有转移灶中，表明从前列腺到精囊的线性扩散，然后再到其余的转移灶。其余的位点间亚克隆具有更复杂的模式，表明出现了分支谱系，每个谱系都可以转移到转移灶。根据下图a，b可看出，每个患者的肿瘤细胞都有一个共同的克隆来源，该母体克隆代表了最大的突变簇，并且包含大多数驱动突变。

结论：

• 前列腺癌的转移据和扩散，保留其祖先的遗传印记
• 转移通常以远处部位之间的扩散形式发生，而不是作为直接来自原发性肿瘤的单独侵袭。
• 转移灶之间的扩散很常见，要么是通过子代转移灶的新的单克隆播种，要么是通过多个肿瘤克隆在转移点之间的转移。
• 肿瘤的转移可表现为单克隆或者多克隆形式，即便由多个亚克隆发展而来，其共同的发展趋势都是治疗抵抗。
• 最终表现为多个相关肿瘤克隆在整个宿主中来竞争主导地位。

评论：

一个样本全方面多部位采样，对亚克隆结构的综合分析揭示了转移性扩散的模式。

详细阐明了转移性扩散的复杂模式，并进一步了解了前列腺癌对雄性激素剥夺疗法的抗性发展。