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▎药明康德内容团队编辑 ● 不明原因发热诊治流程图见文末 ● 不明原因发热（FUO）是多种不同疾病过程的共同表现。1961年，Petersdorf和Beeson将FUO定义为：体温≥38.3℃并持续至少3周，且住院检查1周未得到诊断。FUO的病因会因国家、医院类型和患者人群的差异而有所不同。1994年~2004年以及2005年~2015年的两项系统综述显示，感染仍然是FUO的主要原因。 冬季正是细菌、病毒大量繁殖的季节，出现FUO该如何诊治？有很多发热类型，你是不是还不了解？本文基于今年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的一篇关于FUO的综述，为大家作重点内容的介绍。从既往的医学认识来看，FUO被分为4种亚型，包括经典型、院内型、免疫缺陷相关型和旅行相关型。尽管存在局限性，但该种分类方法为长期发热患者的治疗提供了有用路径。经典型FUO通常是指由Petersdorf和Beeson最初定义的FUO综合征的一种类型，其发生的主要原因包括感染、癌症、自身炎症或自身免疫性疾病以及其他原因。结核病是FUO最常见的感染原因之一。35项FUO研究中有32项至少诊断出1例结核病患者。此外，约38%的惠普尔病（又称肠性脂质营养不良）患者表现为发热，常伴有关节痛或关节炎、腹泻和体重减轻。伤寒和非伤寒沙门氏菌血清型可引起菌血症和FUO，并可并发真菌性动脉瘤。其他细菌感染（如感染性心内膜炎，特别是培养结果为阴性的心内膜炎）和深层感染（如脓肿和前列腺炎）也是与FUO相关的长期疾病。一项中国研究通过血浆聚合酶链反应（PCR）法在1/3的FUO患者中检测到人类疱疹病毒，其中包括巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、人类疱疹病毒6型（HHV-6）和HHV-7，分别占15.1%、9.7%、14.0%和4.8%，10.2%的患者存在合并感染。单纯发热或伴有转氨酶水平升高或血液学异常，发热伴血液学异常最常见于EBV病毒血症。此外，无论年龄大小，FUO患者均应考虑单核细胞增多症（是由EBV所致的急性自限性传染病）。HHV-6和HHV-8检测通常仅在免疫功能低下患者中进行；HHV-7的致病性值得商榷。地方性真菌病（组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病）可能与免疫功能正常和免疫功能低下宿主的FUO有关。相比之下，机会性侵袭性真菌病（如曲霉菌病、毛霉菌病和由新型隐球菌引起的隐球菌病）主要发生在免疫功能低下人群中。真菌病流行的区域会随着时间的推移而变化。大约一半的人类病原体是通过媒介传播或人畜共患的，这些感染通常表现为FUO。此外，重叠且非特异性的临床表现（包括皮疹、血细胞减少和转氨酶水平升高），以及缺乏现成的实验室检测方法，往往导致诊断延误。癌症约占FUO病例的2%~25%。最常伴发FUO的肿瘤包括肾细胞癌、淋巴瘤、肝细胞癌和卵巢癌、心房黏液瘤和卡斯尔曼（Castleman）病。热原性细胞因子产生或自发性肿瘤坏死（伴或不伴继发感染）可能是大多数癌症相关发热的基础。自身炎症和自身免疫性疾病占FUO病例的5%~32%。相关新型机制研究表明，这两种是不同的疾病。- 单纯自身炎症性疾病（如周期性发热综合征）是先天免疫性疾病，伴有白介素-1β反应失调、白介素-18反应失调，或两者均失调。
- 自身免疫性疾病（如自身免疫性淋巴组织增生性综合征）涉及适应性免疫，由1型干扰素反应驱动。
其他疾病（如成人期发病的斯蒂尔病和类风湿关节炎）具有自身炎症和自身免疫性疾病的特征，这些特征可能同时存在，且变化多样。免疫重建综合征是一种新的FUO病因，表现为免疫抑制逆转后对机会性病原体的异常免疫重建。据估计，住院患者中有3%~7%的发热事件可归因于药物。然而，由于缺乏局部体征，药物相关性发热往往被忽视。近1/3的药物相关性发热是由抗生素引起的，其中最常见的是β-内酰胺类抗生素。高热药物综合征（如5-羟色胺综合征、神经阻滞剂恶性综合征等），可能是特发性或已知的药物不良反应。▲经典型FUO的药物相关原因（图片来源：参考资料[1]）随着医学的进步，住院患者长期发热和FUO发生率增加。院内型FUO患者的检查与经典型FUO的检查重叠，但不同于经典型FUO，并且通常不对不平常感染、自身免疫性疾病和癌症进行评估。若要评估（特别是在慢性危重症患者中），应首先关注院内感染，包括血管导管相关感染、尿路感染、肺炎、腹腔内感染、鼻窦炎和艰难梭菌感染。FUO在术后患者中也很常见。大多数早发性术后发热是自限性的。在心脏、骨科或神经外科手术后，吻合口瘘、瘘管、血肿、急性痛风发作、血栓栓塞事件、补片或移植物相关感染以及人支原体感染是术后FUO的众多原因之一。鉴于免疫功能低下病症的生物学差异，免疫缺陷相关型FUO无法进行统一定义。该类患者有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、器官移植受者、血液系统癌症患者以及接受其他免疫抑制治疗的患者等。HIV感染者发热可能是由于急性逆转录病毒综合征，该综合征在感染后约2周发生，表现为单核细胞增多症样综合征和皮疹。在获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者中，机会性感染和癌症是FUO的主要原因。在3626例器官移植受者中，有1.4%的患者出现了FUO；超过一半的发病是由于感染。随着抗病毒预防治疗的改进，巨细胞病毒已成为FUO的一个不太常见原因。其他病毒病因（如：EBV相关的移植后淋巴组织增生性疾病和腺病毒、HHV-6、细小病毒B19或HHV-8感染）仍然是伴有FUO器官移植受者要考虑的因素。免疫或手术并发症是移植后发热的其他来源。在接受缓解诱导化疗和造血细胞移植前，血液系统癌症患者普遍存在发热情况。约92%接受CAR T细胞治疗的患者会出现发热。大多数发热起病在治疗后3周内发生。此外，由于移植、感染性或非感染性肺综合征（如特发性肺炎综合征）、真菌感染、疱疹病毒（如CMV、EBV和HHV-6）再激活（尤其是脑膜脑炎）、腺病毒感染、超急性GVHD或其他因素，造血细胞移植受者在移植后早期可能出现发热。在移植后晚期，造血细胞移植后不明原因发热的原因广泛，包括GVHD、机会性霉菌感染、移植后淋巴组织增生性疾病和癌症复发。对于所有在医源性免疫抑制期间发热的患者，应仔细评估常见和机会性感染。例如，抗TNF-α治疗的患者可能会出现李斯特菌病、带状疱疹和肉芽肿性感染（例如，地方性真菌病、结核病或隐球菌病）。1996年~2011年，82825名就医的西方旅行者中，4.4%患有急性疾病；最常见的感染是疟疾（旅行者中占76.9%）、肠热病（18.1%）和钩端螺旋体病（2.4%）；91%的返乡旅行者发烧，0.4%的人死亡。FUO的评估应首先从全面病史采集、检查和初始诊断测试开始。若初始评估无异常，应重新检查病史的其他方面，因为重复询问时可能会发现诊断线索。用于诊断的检测方法包括18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-CT（FDG PET-CT）和二代测序。- 荟萃分析显示，FDG PET-CT对FUO的诊断性能范围很广，敏感性为86%~98%，特异性为52%~85%。
- 分子诊断检测可以克服传统微生物学检测的局限性，例如延迟结果、使用抗生素时敏感性降低以及疾病早期的假阴性血清学结果。该类方法包括二代测序等。
对于持续发热患者，临床上通常会经验性地给予抗菌或抗炎治疗（如糖皮质激素）。不过，除非患者有中性粒细胞减少、严重免疫功能低下或病情迅速恶化，否则应首先尝试确定诊断。治疗性抗菌素试验可能会使患者产生耐药性或抑制有自我生长需求的病原体的生长，此外，在自限性条件下，还可能让我们有“发热的根本原因已得到治疗”的错误认识。即使是抗炎药，在可以使发热消退的情况下，也可能导致诊断延迟。在初步评估显示强烈支持某一诊断结果的情况下，在等待诊断测试结果时，可以基于临床判断来决定是否采用以下药物来进行治疗，这些药物包括：多西环素、抗结核药、抗真菌药、糖皮质激素和其他治疗。▲FUO诊断和治疗流程（图片来源：参考资料[1]）
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