【论坛】亚临床间质性肺疾病的临床识别

作者：孙蕾  邹如意  苗立云

单位：中国药科大学 南京鼓楼医院呼吸科；南京大学医学院附属南京鼓楼医院呼吸科

引用本文: 孙蕾, 邹如意, 苗立云. 亚临床间质性肺疾病的临床识别 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(12) : 1276-1280. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220408-00292.

摘要

亚临床间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）通常指患者无ILD相关临床症状，但CT扫描时发现有肺间质异常（ILA）的早期疾病状态。近年来，随着CT的广泛应用，越来越多的亚临床患者被发现。由于一些亚临床ILD可进展为有临床意义的ILD，或者出现急性加重甚至死亡，因此需要对亚临床ILD患者进行关注、评估与管理，以期改善患者预后。本文综述亚临床ILD相关文献研究，对其术语的标准化、评估与管理策略及现存问题进行汇总及展望，以期能指导临床实践。

亚临床间质性肺疾病（subclinical interstitial lung disease，subclinical ILD）指存在间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）相关的放射学、生理学、分子和（或）组织病理学异常，但无相关呼吸系统的临床症状的早期疾病状态，通常由胸部CT扫描发现^［1］。系列研究提示，部分亚临床ILD患者的肺部放射学异常改变先于临床症状发生，随着时间推移，这些改变可进展为有明显临床表现的ILD，或在进行某些医疗操作（如手术、化疗等）后在短期内出现急性加重^{［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］}。对亚临床ILD的识别与管理有助于ILD的早期发现与干预，延缓疾病进展，预防急性加重。如何有效地识别和管理亚临床ILD患者，目前尚缺乏统一的标准。本文综述亚临床ILD的研究现状，着重讨论术语的标准化、高风险因素、评估方法和管理策略，并为进一步研究提出建议。

一、概念与分类

亚临床ILD常存在ILD特定的放射学、生理学和（或）组织病理学异常，但缺少相关临床症状，或缺少归因于ILD症状^{［11, 12, 13, 14］}。研究表明，部分ILD直接来源于亚临床ILD^［1，15］。亚临床ILD是广义的概念，在实际临床中通常指由胸部CT扫描发现的无ILD相关临床症状的肺间质异常（interstitial lung abnormalities，ILA）^［1］。

随着研究的深入，2020年发表的 Fleischner学会多学科共识对ILA的定义进行了规范：ILA为在无ILD临床怀疑的个体中偶然发现的、累及至少5%肺区的非重力依赖性异常，包括磨玻璃或网状异常、肺变形、牵引性支气管扩张、蜂窝状异常和非气肿囊肿^［16］。该共识强调ILA为偶然发现的纯放射学的异常，对ILD高危人群（如类风湿关节炎、系统性硬化症或家族性ILD）进行筛查发现的肺间质异常并不在Fleischner学会ILA定义的范围内，因为这不是偶然发现的，但这类患者却是临床医生特别需要关注的人群，因为其发病更为常见 ^{［17, 18, 19］}。

可将亚临床ILD患者分为两部分：一部分是偶然发现的亚临床患者（存在Fleischner定义的ILA的无症状者）；一部分为高危人群（如类风湿关节炎、系统性硬化症）筛查出来的亚临床患者。目前临床对这两类亚临床ILD患者的关注程度有所不同，对于ILD高危人群（如结缔组织病患者），临床医师通常会积极地进行ILD的筛查评估，密切关注肺受累并调整治疗。而对于偶然发现的亚临床ILD患者，由于无ILD临床怀疑，临床医师常忽视这一单纯的放射学异常。因此我们也需强调对此类患者的关注。

二、流行病学

ILD家族史、患结缔组织病（CTD）等自身免疫疾病是ILD公认的危险因素，研究指出硬皮病相关ILD发生率可高达90%，多发性肌炎/皮肌炎相关ILD发病率高达75%^［18］。这些高危患者可能由于早期代偿处于暂无症状的亚临床ILD状态，最终进展为临床明显的ILD呼吸症状和死亡^{［18, 19, 20］}。在类风湿关节炎（RA）患者中，研究报道的亚临床ILD的发生率介于19%~57%，约50%的患者出现进展^［20］；在有ILD家族史患者中，亚临床ILD的检出率为23%，且在5年随访中约63%的患者发生进展^［21］。

亚临床ILD除了在高危人群中多发，在一般人群中也普遍存在，其中吸烟人群及老龄人群中发生率显著高于无吸烟史人群及年轻人群^{［10，13，15，22, 23］}。在吸烟人群中，亚临床ILD患病率约为5%~10%^{［13，23］}，在年龄为50~70岁吸烟或既往吸烟（20包年）人群中，患病率高达16.7%^［22］。亚临床ILD在Framingham心脏研究（FHS）一般人群中的检出率为3%~7%，且进展相对普遍，在5年随访时间内约43%的患者显示出了进行性影像异常，其进展同肺功能下降和死亡风险增加有关^［24］。在对4 个大型队列（FSH，AGES­Reykjavik，COPDGene 及ECLIPSE）的独立研究中，亚临床ILD的检出率为7%~9%，且均与全因死亡风险增高相关^［25］。也有研究者指出亚临床ILD与其他呼吸系统疾病（如肺癌、COPD、呼吸衰竭）的发病率增加、病死率增加有关^{［22，26, 27］}。

目前已知的亚临床ILD的危险因素主要有高龄、吸烟、结缔组织病及家族性ILD病史。此外有研究者提出MUC5B启动子拷贝增加、职业接触（包括蒸汽、灰尘和烟雾）、空气污染、氮氧化物暴露，以及食用大米中含砷量均可能与亚临床ILD的发生有关^{［14，28, 29, 30, 31］}。应当注意的是引起肺部影像学异常表现的原因可能有很多，除ILD疾病早期（患者由于代偿可能尚未表现出相应的临床症状），还包括检查时吸气不完全及重力坠积效应，感染、误吸、药物等因素^{［13，23］}。吸气不完全、重力效应，误吸、感染等一过性因素引起的影像异常通常是“虚假的”亚临床状态，影响因素消失后可消失。因而需要我们仔细地辨别病因，具体分析：哪些放射学异常可能是“真正的”ILD，只不过由于肺代偿较好尚未出现临床症状，这类患者需要密切关注及管理；哪些是因为体位、感染、误吸等因素导致的虚假的、一过性肺部阴影，当病因解除后，通常可能自动缓解。

三、检测方法

亚临床ILD为ILD的早期阶段，对其识别主要依靠影像学检查。目前仍缺乏有效的临床识别标志物。

1.影像学检查：高分辨率CT（HRCT）是检测亚临床ILD的灵敏手段，亚临床ILD同ILD影像表现一致，通常更为轻微，表现为多种特征，如牵引性支气管扩张、网格影、蜂窝影。不同影像学特征的疾病进展风险与死亡风险也不同，目前认为胸膜下纤维化亚型（胸膜下网格影、牵引性支气管扩张、蜂窝影）的进展风险可能是最高的^［32］，因此影像学读片时应准确描述ILA的特征与定位，并由专业医师进行评估。HAA是目前为止提出的亚临床ILD的自动化测量方法，定义为CT衰减值介于-600~-250 HU的肺体积百分比^［33］，后续可进一步探索优化HAA用于亚临床ILD识别与风险评估的可行性。

2.肺功能检查：肺功能检查（PET）是检测ILD常用的方法之一，亚临床ILD为疾病早期阶段，患者的肺功能异常表现可能较为轻微，出现限制性通气障碍，弥散功能减低可能提示疾病的发展^［24］。无论是高危ILD筛查发现的亚临床ILD患者，还是偶然发现的亚临床患者，均可通过肺功能检查来评估其当前肺疾病状态。研究提示肺功能参数的损害，特别是一氧化碳弥散量（D_LCO）的降低，在类风湿关节炎相关亚临床ILD的识别中显示出良好的敏感性^［34］；CTD相关ILD患者的肺功能损伤主要表现为限制性通气功能障碍与弥散功能减低，用力肺活量（FVC）、D_LCO下降，可同时伴肺容量（TLC）下降^［17］。也有研究指出亚临床ILD发生和进展与一般人群中肺功能的加速下降有关，但对其下降的程度缺少研究。目前有研究指出尽管这种进展与FVC水平的连续下降有关，但这种差异很小（与没有异常的受试者相比，每年仅超过25 ml）^［35］，这无法解释某些高于预期的下降（如一些亚临床ILD患者肺功能可能从正常较快地演变为明显肺功能受限）。因此需要进行更多的研究，来阐述亚临床ILD进展与肺功能下降之间的关系，这也将有助于对ILD疾病发展过程的进一步了解。

3.实验室检查：灵敏的早期诊断标志物可辅助临床对亚临床患者进行评估和管理。高危人群中的生物标志物研究指出自身免疫相关抗体在指示类风湿关节炎相关亚临床ILD方面具有一定灵敏度^{［34，36, 37］}。近年来一般人群中生物标志物的研究也不断出现，众多研究者通过对动脉粥样硬化多种族研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）中社区居民的分析，发现了一些潜在的亚临床ILD早期检测标志物，主要是一些与肺纤维化、炎症发展相关的血清标志物^{［38, 39, 40, 41, 42, 43, 44］}（表1）。此外，抗酸剂、血管紧张素受体抑制剂的使用也被证明与亚临床ILD有相关性，但其作用机制仍不明确^{［45, 46］}。一项全基因组关联研究发现蛋白糖基化和细胞周期蛋白依赖性激酶的去抑制可能提高亚临床ILD发病风险^［31］。这些研究为亚临床ILD的诊断和ILD发病机制探究提供了思路，但由于这些研究是横断面的，因此仍需进一步纵向研究加以验证。由于获取方法的特殊性，病理学检查在亚临床ILD人群中研究较少，尚不足以指导临床。后续可进一步研究探索组织病理学表现与亚临床患者进展风险及影像学异常的相关性。

另外，某些体格检查体征可能提示疾病的发展。捻发音是肺纤维化的特征性体征，可能代表肺纤维化的存在^{［24，47］}。在类风湿关节炎相关亚临床ILD患者中捻发音的出现具有统计学意义，我国也报道两例结缔组织病相关亚临床ILD患者中闻及捻发音^{［48, 49］}。尽管在一般人群亚临床ILD患者中的作用仍不明确，但闻及捻发音可能有提示疾病进展方面的价值。

四、早期关注的意义

近年来，随着CT的广泛应用，越来越多的亚临床ILD患者被发现。研究表明，亚临床ILD可进展为有明显临床表现的ILD，或在进行某些医疗操作（如手术、放疗、化疗）后在短期内出现急性加重，及早识别和管理亚临床ILD患者对于早期诊断ILD、预防疾病进展与急性并发症至关重要。

1.ILD的早期诊断和治疗：ILD是一组以肺部炎症和（或）纤维化为主要表现的复杂疾病，其纤维化表现常呈进行性发展，可导致患者肺功能进行性下降及死亡。ILD早期行抗纤维化治疗（如吡非尼酮、舒尼替尼）可有效延缓进展，减少肺功能下降速率，改善患者预后^{［47，50］}。研究者指出，对亚临床ILD的评估有助于ILD的早期诊断，若能提前给予恰当干预，以期达到治愈或延缓疾病进程的目的^{［1，14，16，51］}。特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是预后最差的ILD之一，IPF被证明与亚临床ILD进展存在共同临床相关性（均与高龄、MUC5B基因型显著相关），且两者影像学表现也存在相似的纤维化表型^{［32，50，52］}。研究者认为这种纤维化型表现的亚临床ILD可能是IPF或其他进行性纤维化性ILD的初期形式^［50］，对其进行识别有助于早期诊断与及早治疗。目前尚无对纤维化表型的亚临床ILD患者进行早期抗纤维化治疗与未干预患者最终临床获益的统计学对比，但研究者们对此获益提出了合理猜想，后续可进行相关领域的临床试验来提供更多统计学证据。对于ILD高危患者，亚临床ILD可随时间推移发展为明显ILD。CTD相关ILD早期筛查的意义是尽早发现处于ILD早期（肺功能相对正常）、可逆的患者，通过综合考虑CTD病情活动度及肺受累严重程度进行个体化治疗，更有效地阻止乃至逆转ILD进程，最大程度地保存肺功能，改善患者的远期预后。

2.避免ILD急性加重：研究报道亚临床ILD的患者在接受某些医疗操作（如手术，放疗及药物）后可能出现肺部并发症的急性加重或死亡。包括接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后出现相关ILD（ICI-ILD）的风险增加^［9］，接受肺部手术后可能发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）^［8］，其中放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）可能是患者接受胸部放疗后最常见、最致命的并发症。Niska等^［4］报道了2例亚临床ILD患者在接受一般放射治疗后出现了致命性RP。Yamaguchi等^［6］在一项对62例接受胸腔放疗治疗的肺癌患者的分析中发现，亚临床ILD为2~5级RP危险因素（P=0.027 4），并与致命性（5级）RP的发生相关（P=0.075 8）。Yamaguchi等^［7］和Liu等^［3］发现亚临床ILD患者更可能发生广泛性RP。上述研究提示对于这些将要接受其他医疗操作（放疗、手术或药物）的亚临床ILD患者应加强关注，严密观察，以防致命性急性加重的发生。

五、评估管理策略

根据发现途径的不同，临床上对两类亚临床ILD的关注程度也不同。对于ILD高危筛查发现亚临床患者，尽管尚未出现相关症状，但其进展为ILD的风险高，推荐临床给予密切关注。对这类人群（如结缔组织病），可参考结缔组织病相关ILD的诊疗共识进行预防管理^［17］，推荐每6~12个月随访，定期评估（胸部HRCT和肺功能检查）病情的严重程度与变化的趋势，从而指导相应治疗方案的调整。可采用多学科诊疗对患者病情进行整体判断，按脏器受累进行对因治疗与对症治疗，以全面控制疾病、改善患者生活质量为管理目标。对于偶然发现的亚临床患者，可参考Fleischner协会管理策略进行管理^［16］。可根据肺功能检查结果，评估患者通气与弥散功能情况，如已有肺功能的异常，则极可能会进一步确诊为ILD，应当由专业医师来评估管理。若患者肺功能仍在正常值范围内，则需要根据影像特征与是否存在进展危险因素对进展风险进行分级。目前认为影像特征为胸膜下纤维化表型（胸膜下网格影，牵引性支气管扩张，蜂窝影）可能是进展风险最高的亚型^［16］，放射学特征以外的进展危险因素包括高龄，吸烟，其他吸入暴露，药物及临床操作（如胸部放疗）^{［4，8, 9，15，32，33］}。对于有进展风险的患者，推荐系统随访，但复诊评估的最适周期仍不明确。目前建议初诊后3~12个月内进行首次随访（关注肺功能和临床症状），24个月内再次进行CT扫描，对出现影像学进展或呼吸症状的患者及时治疗^［16］。对于将接受手术或其他治疗的患者，推荐在进行临床相关操作前可针对亚临床ILD进行预先评估与处理，预防ILD急性加重。管理流程如图1。

六、现状与展望

对于亚临床ILD的研究仍处于初始阶段。ILD由多种疾病组成，其病因、影像学及病理表现复杂，增加了对其早期诊断的难度。对亚临床ILD患者的识别为ILD早期诊断与干预提供了可能，其重点与难点是对病变进展的预测与管理。对于自身免疫病等ILD高危人群筛查中的亚临床ILD患者，临床已有关注，通常根据脏器受累采取对因治疗与对症治疗；而临床偶然发现的亚临床ILD患者，则通常被忽视，因此应加强对此类患者的关注。

参考文献（略）