|
西地那非是一种磷酸二酯酶(PDE)V选择性抑制剂，从其分子结构可以拆分为三个部分：磺酰胺，2,4-取代的苯乙醚，杂环。因此，所有的合成路线都是从这三个单元出发设计，不同的是连接的方法不同，在使用的试剂和条件也各有千秋。
磺酰胺单元相对固定，通过N-甲基哌嗪和磺酰氯作用，直接连接磺酰胺片段，而磺酰氯的制备也很容易，鉴于乙氧基和磺酰胺处于对位，直接用含有乙氧基的底物进行磺酰化即可得到磺酰氯，反应条件一般是氯磺酸+脱水剂，有时候脱水剂也可不加。由于磺酰氯的位阻大，因此邻位副产物较少，在2-位一般已经预留羧基等官能团以备连接杂环。
和很多药物使用现成的杂环不同，西地那非的环单元往往采用吡唑为底物，通过酰胺化等反应构建1,3-二嗪。根据参考文献[1], 最早的药物化学的合成路线如下：
1990年该路线的总产率仅为9.8%，在四年之后，这一产率被优化到35.9%。通过每一步的条件优化，尤其是iv步骤的酰化，三乙胺/DMAP条件下产率仅为40%，优化后吡啶/乙酸乙酯条件的产率达到84%。 随着技术的发展，药物生产也更注重节约溶剂，从时间上看，生产1kg 西地那非枸橼酸盐所产生的废液从1300L降低到了7L，并且避免了危害巨大的二氯甲烷的使用。关于西地那非制药领域的更多发展信息见参考文献[2]。
除此之外，商业合成路线的改进还包括使用多分枝的合成路线代替线形合成路线，从而提高产率，用2-乙氧基苯甲酸作为前体先氯磺化在磺酰胺化，降低了生产成本。
此外，对于药物的合成也成为有机化学的推动力，能否高效构建骨架以及合成复杂多官能团分子成为评判一种方法实用性的重要指标。
例如，使用氧化的方法连接苯乙醚单元和二唑单元，这一步产率的提升对于总产率有关键的作用。
[1] The Chemical Development of the Commercial Route to Sildenafil: A Case History, Organic Process Research & Development, Vol. 4, No. 1, 2000. [2] The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metrics, GreenChem.,2004,6,43–48. |
|
|
