 已上市的几种新冠重组蛋白疫苗 常荣山 重组蛋白疫苗是利用基因工程，将编码一种抗原（如新冠病毒表面蛋白S）的DNA插入细菌或哺乳动物细胞，在这些细胞中表达抗原，然后从细胞中纯化制备成疫苗的技术。 重组蛋白疫苗的优点包括：1.安全性高2.原理简单，生产工艺成熟3.疫苗制备成本低。 但其主要缺点是有效性偏低，诱导产生的特异性免疫水平低，通常都需要佐剂。 图1用细菌来表达生产重组乙肝疫苗的示意图  下图是新冠病毒的模式图，黄色的锤头状的一圈就是新冠S蛋白，就是它刺激了人体产生保护性的中和抗体，重组蛋白就是用体外基因重组技术生产这个蛋白，再加上佐剂、赋形剂，冷冻干燥\液体封装制成；2-8度保存，冻干剂使用时用生理盐水溶解，一般都是肌肉注射，副反应小，不良反应率低。 下面粗浅分析几种介绍全球已上市的一些新冠重组蛋白疫苗。 Novavax的Nuvaxovid Novavax是美国政府主导的“曲速行动”（OperationWarpSpeed）参与者之一，这一计划从2020年启动，试图借助多方力量，将疫苗常规且漫长的开发周期，缩短至数月之内。与Novavax一同被选中的还有辉瑞、Moderna和强生疫苗，它们都已经拿到了新冠疫苗的相关授权。Novavax最初并未受到什么“差别对待”，从“曲速行动”中获得了18亿美元。然而，这家Biotech努力从零开始建立生产基地，NVX-CoV2373的临床数据也比辉瑞或者Moderna的疫苗晚得多。该疫苗采用Novavax重组纳米颗粒技术创造，以产生由冠状病毒S蛋白衍生的抗原，同时还使用Novavax获得专利的皂甙基Matrix-M™佐剂配制，以增强免疫应答和刺激产生高水平的中和抗体。NVX-CoV2373含有纯化蛋白抗原，不会复制。该疫苗以即用型液体制剂的方式封装在十剂量药瓶中。接种方案要求分两次进行肌肉注射，间隔21天，每次0.5毫升（5微克抗原和50微克Matrix-M佐剂）。这款疫苗的储存温度为2-8摄氏度之间，可使用现有疫苗供应和冷链渠道2021年底，WHO将NVX-CoV2373纳入紧急使用清单（EUL）。此后，包括澳大利亚、加拿大和欧盟在内的40多个国家和地区，都对其进行授权。尽管如此，FDA似乎不打算直接“抄作业”。 2022年5月，新加坡临时授权使用诺瓦瓦克斯冠病疫苗，Nuvaxovid已被纳入全国疫苗接种计划，让年满18岁者接种。2022年6月13日，美国诺瓦瓦克斯（Novavax）公司的新冠疫苗Nuvaxovid获澳大利亚医药产品管理局（TGA）临时批准，作为成年人群体的新冠加强针。2022年7月13日，美国FDA批准在紧急授权下向成年人提供诺瓦瓦克斯(Novavax)新冠疫苗。这是FDA继辉瑞、莫德纳、强生之后批的第四个在美上市的新冠疫苗。 三叶草SCB-2019 三叶草生物于2020年初启动新冠候选疫苗研发，其疫苗属于“重组蛋白亚单位疫苗”技术路线，国内已上市的类似技术路线产品有智飞生物的重组新型冠状病毒疫苗。 三叶草生物目前在研的新冠疫苗有两款：SCB-2019、SCB-2020S。 2021年9月22日，三叶草生物宣布，其重组蛋白新冠候选疫苗SCB-2019在全球关键性2/3期临床试验SPECTRA达到保护效力的主要和次要终点。 结果显示，SCB-2019在预防德尔塔（Delta）变异株引起的任何严重程度新冠肺炎的保护效力为79%，对Gamma变异毒株的保护效力为92%，对Mu变异毒株的保护效力为59%。 三叶草生物该款疫苗的临床试验，得到了CEPI高达3.28亿美金的资助。CEPI全称为流行病防范创新联盟，于2017年在达沃斯世界经济论坛上成立，其使命是开发防控未来流行病疫情的疫苗。 进入2022年，奥密克戎变异株成为占主导地位的新冠病毒亚型。有鉴于此，对于SCB-2019，三叶草生物决定同时推进异源加强针、同源加强针的临床研究及数据整理，并推动产品的国际化上市。异源加强针方面，公司拟于2022年6月在菲律宾启动一项临床试验，以评估SCB-2019作为加强针接种的效果。同源加强针方面公司开展了接种第3剂新冠疫苗SCB-2019后的中和抗体免疫反应研究。根据财报信息，截至2021年底，三叶草生物账上还有现金及现金等价物28.35亿元，考虑到仅仅2021年研发费用就高达18.26亿元，这笔钱确实难以长久支持。在6月5日的公告中，三叶草生物还披露，已经获得了招商银行为期一年最高可达3亿美元的授信。 三叶草生物应用Trimer-Tag™（蛋白质三聚体化）技术平台开发了SCB-2019抗原，这是一种基于SARS-CoV-2（新冠病毒）原始毒株S蛋白的稳定的三聚体结构融合蛋白（S-三聚体™）。该疫苗是SCB-2019(CpG1018/铝佐剂)由SCB-2019抗原联合两种佐剂CpG1018佐剂及氢氧化铝（铝佐剂）组成。 根据官方发布的III期临床试验结果，SCB-2019显示了广谱的中和作用，并诱导出针对奥密克戎BA.5更优的中和免疫应答。针对全球主导的奥密克戎BA.5变异株亚型和奥密克戎其他变异株亚型（BA.1，BA.2），在既往接种两剂灭活疫苗的受试者中，接种SCB-2019作为异源第三剂相较于第三剂接种灭活疫苗诱导了高5-6倍的中和抗体水平；针对原始新冠毒株的免疫反应高12倍。 2022年12月5日，SCB-2019获得了中国国家医药管理局的紧急使用批准。 神州细胞SCTV01C疫苗 神州细胞工程公司开发的新冠SCTV01C疫苗是一种2价重组蛋白疫苗。其活性成分分别包含两种WHO认定的主要变异株阿尔法（Alpha）和贝塔（Beta）的重组S三聚体蛋白抗原，并采用比传统铝佐剂更能显著增强Th1细胞的水包油新型佐剂。 SCTV01C于2021年11月获得国家药品监督管理局的应急批准进行临床试验，截至目前已在境内外开展多项临床研究并取得部分期中分析及免疫持久性分析结果。 已有临床前及临床研究数据显示，SCTV01C与灭活苗接种后的安全性高度相似；在免疫原性方面，针对当前流行的奥密克戎（Omicron）BA.1和BA.5变异株均能诱导出均一的、超高的真病毒中和抗体滴度，分别达到了对比灭活苗的预设优效终点指标和对比辉瑞mRNA疫苗的预设非劣终点指标，展示出了突出的广谱交叉保护优势和对未来可能出现的新变异株的高效防感染潜力；此外，使用SCTV01C进行加强免疫后12个月时中和抗体滴度值仍可维持在170-678的较高区间，展示出SCTV01C突出的免疫持久性。 2022年12月4日，经国家有关部门论证被纳入紧急使用。 威斯克威克欣 2022年12月5日，四川大学华西医院和威斯克生物研发的重组新型冠状病毒蛋白疫苗（Sf9细胞）威克欣被纳入紧急使用。这是中国首个获批紧急使用的昆虫细胞技术平台生产的重组蛋白新型冠状病毒蛋白疫苗，也是我国高校牵头研发的首个获批紧急使用的新冠疫苗。 数据显示，威克欣能够明显诱导针对新冠病毒原型株及变异株的中和抗体，并且在现有新冠疫苗接种的基础上序贯加强免疫能获得更强的免疫反应。利用昆虫细胞生产重组新冠蛋白疫苗，不仅蛋白表达质量好，而且安全性很高。目前该技术路线在国际上已应用于疫苗生产，已有流感疫苗与宫颈癌疫苗的重组蛋白疫苗等产品上市。 万泰生物鼻喷新冠苗 北京万泰生物公司的新冠疫苗采用经特别改造以提高安全性和有效性的双重减毒甲型流感病毒作为载体，插入新冠病毒刺突蛋白RBD基因片段研制而成，经鼻部给药。 万泰生物于2022年10月完成III期临床试验的主数据分析，并获得了关键性数据。数据表明不论用于无免疫史人群的基础免疫还是有免疫史人群的序贯加强免疫，鼻喷新冠疫苗对于奥密克戎突变株感染导致的COVID-19均可产生良好的保护效力，60岁以上人群保护效力不弱于18-59岁人群，同时，具有很好的安全性。 根据万泰生物信息，三期临床结果：该疫苗对住院及以上严重疾病的保护效力为100%；在既往无其它新冠疫苗免疫史人群中，对症状较明显病例(具有3个及以上新冠相关症状)的保护效力为67%；对包括仅有轻微症状者在内的所有症状性感染的保护效力为55%；在既往有新冠灭活疫苗免疫史的人群中，序贯加强鼻喷苗与用安慰剂加强相比，对症状较明显病例的相对保护效力为63%。(万泰告:mp.weixin.qq.com/s/0YWqOii7CFIs32Pbbv3ekA)。2022年12月5日，万泰生物宣布其鼻喷病毒载体新冠疫苗获批紧急使用。这是在康希诺之后，第2款获批的鼻喷剂疫苗。 丽珠丽康V-01 V-01疫苗是丽珠生物自2020年7月联合中国科学院生物物理研究所彭华研究团队，合作研发的一种创新型新冠重组蛋白疫苗；为全球首个以新型冠状病毒刺突糖蛋白（S蛋白）的受体结合区（RBD）作为抗原，并采用分子内佐剂及Fc融合蛋白设计的新型重组新冠疫苗，不仅能激发体液免疫，还能产生良好的细胞免疫应答。属于我国新冠疫苗五条技术路线中的重组蛋白疫苗技术路线。 2021年7月中旬，《中华医学杂志》发布了上市公司丽珠集团旗下丽珠生物全资子公司丽珠单抗的新冠疫苗V-01的II期临床试验数据，结果进一步证实V-01的免疫原性和安全性特征有利，同时与单剂接种方案相比，两剂接种方案诱导的免疫原性特征更佳，并表示有望在不久后步入III期临床，以展开基于大规模人群的安全性和有效性评估。 中国临床试验注册中心网站信息显示，丽珠生物于今年4月7日注册II期临床为随机、双盲和安慰剂对照试验，由广东省疾控中心及高州市疾控中心实施研究；以两周进行免疫观察，两剂组成人和老人受试者各分别入组280例，单剂量组成人和老人受试者各分别入组160例，合计纳入880例受试者，以检测不同剂量、不同免疫程序重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗的免疫原性及安全性。 现II期临床结果公布，初步数据显示，V-01的安全性特征良好，不良反应比例低且程度轻微。接种V-01的≥60岁受试者中，不良事件的严重程度轻于18-59岁受试者。换言之，V-01疫苗在老年组表现出相当好的安全性。 具体体现在10μg、25μgV-01两剂量组以及50μgV-01单剂量组中，老年组的不良事件百分比分别为19.2%、25.8%、17.5%，而青年组分别为34.2%、23.3%、26.7%；局部不良部位疼痛患病率老年组分别为5.0%、0%、2.5%、3.3%和15.0%，青年组分别为7.5%、5.0%、12.5%、7.5%和30.0%。此外，在两剂10μg组中，并未出现因接种V-01所致的任何3级不良事件(发热和疼痛)。综合数据来看，丽珠生物V-01具良好的安全性及免疫原性，尤其在II期临床专门设置的60岁以上老年组试验中，表现出更高的安全性与诱导产生的较高中和抗体滴度，有望成为“全年龄段疫苗”。 “丽康V-01”项目于2020年7月启动，2021年1月获批临床，2021年6月完成Ⅰ、Ⅱ期临床研究报告，2022年2月序贯Ⅲ期完成临床总结报告并提交附条件上市申报，2022年9月，经国家药品监督管理局组织论证，同意“丽康V-01”纳入新型冠状病毒防疫序贯加强免疫紧急使用。 尽管目前智飞生物的ZF001已获批紧急使用，丽珠生物未能抢到新冠疫苗的首发优势，但是有研究人员认为丽珠生物的V-01优于ZF001及三叶草的SCB-2019。 值得注意的是，在过去几十年里，尽管重组蛋白技术已经成为安全高效、相对便宜、在微生物和其它宿主表达系统中均可广泛使用的技术；但佐剂是限制其发展的一个卡脖子技术难关，因佐剂很大程度上决定传统疫苗的效力和安全性，传统佐剂存在激发细胞免疫不足的缺陷，并极大可能伴有一定的副作用；新型佐剂的研发和使用又增加了生产成本，产生的副作用更使疫苗应用顺应性降低。 丽珠生物绕过佐剂短板，凭单抗的研发经验发力在蛋白设计上，创新性地融合了作为生物佐剂的人源细胞因子等免疫活性成分，实现了佐剂作用的平衡。使其在极小剂量，或者没有佐剂的情况下也具有极强免疫原性，为预防新冠病毒提供了更加高效的方法。 |
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